Palbociclib in Kombination mit Bicalutamid zur Behandlung von AR(+)-metastasiertem Brustkrebs (MBC)

Einschlusskriterien:

Ein Patient ist für Androgenrezeptor-Expressionstests (SCHRITT 1) geeignet, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Weiblich
• Pathologisch bestätigter invasiver Brustkrebs
• ER/PR-Status (ER oder PR als positiv definiert, wenn ≥1 %; ER/PR als negativ definiert, wenn <1 %):
• Phase I: Patientinnen können ER/PR(-)-Brustkrebs haben.
• HER2 normal (IHC 0-1; FISH < 2,0)
• Nicht messbare oder messbare, metastasierende Erkrankung
• Verfügbares Gewebe für AR-Tests zu Forschungszwecken

Ein Patient kommt für die Teilnahme an der therapeutischen Studie (SCHRITT 2) in Frage, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Androgenrezeptor-Expressionstests bestätigen, dass der Tumor des Patienten AR (+) ist. AR gilt als positiv, wenn ≥ 1 % der Zellkerne mit dem Dako-Antikörper (Klon AR441) immunreaktiv sind. Rezeptortests können entweder an einer Primärtumorprobe oder an Gewebe einer metastatischen Stelle durchgeführt werden. Lokale Tests sind für die Berechtigung zulässig, erfordern jedoch eine Bestätigung durch MSKCC.
• Die Anzahl der erlaubten vorangegangenen Chemotherapien oder endokrinen Therapieschemata ist nicht begrenzt. Patientinnen mit ER(+) AR(+)-Brustkrebs müssen mindestens 1 vorherige Linie einer endokrinen Therapie erhalten haben, um für den Phase-I-Teil der Studie in Frage zu kommen.
• Mindestens 2 Wochen seit der letzten zytotoxischen Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie. Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie müssen entweder auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgekehrt sein (außer Alopezie)
• Der Patient kann Bisphosphonate/Denosumab zur Linderung von Knochenmetastasen erhalten
• Wenn der Patient in der Vorgeschichte Hirnmetastasen oder eine leptomeningeale Erkrankung hatte, müssen die Läsionen für mindestens 3 Monate stabil sein (wie entweder durch Kopf-CT oder Gehirn-MRT dokumentiert).
• Eine vorherige Behandlung mit Bicalutamid ist nicht erlaubt
• Mindestens 3 Wochen nach einer größeren Operation mit vollständiger Genesung
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Alter 18 Jahre oder älter
• Postmenopausal. Verwendung von LHRH-Agonisten erlaubt.
• Die Patientinnen dürfen keine andere aktive bösartige Erkrankung haben, die nicht der Brust entspricht und die behandelt werden muss.
• Die Auswirkungen von Palbociclib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer adäquaten Empfängnisverhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Frauen dürfen während der Studie nicht stillen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, intakte Palbociclib-Kapseln und Bicalutamid-Tabletten zu schlucken.

• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert (ULN gibt die institutionelle Obergrenze des Normalen an):

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 10^9/
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • WBC ≥ 3,0 10^9/L
  • Blutplättchen ≥ 100 10^9/L
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN, außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 institutionelle ULN
  • Plasma-Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Methode)
  • QTc-Intervall ≤ 470 ms

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen einer vorherigen Therapie nicht auf ≤ NCI CTCAEv4.0 Grad 1 erholt haben.
• Patienten, die andere Prüfpräparate gegen Krebs erhalten.
• Patienten, die zuvor mit einem selektiven CDK4/6-Inhibitor behandelt wurden
• Patienten, die zuvor eine antiandrogene Therapie erhalten haben
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Palbociclib zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, bekannte andauernde oder aktive Infektion, einschließlich HIV, aktive Hepatitis B oder C, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (insbesondere unkontrolliertes Vorhofflimmern oder ventrikuläre Dysrhythmien mit Ausnahme von ventrikulären Extrasystolen) , oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen und Frauen, die stillen.
• Patienten mit Long-QT-Syndrom in der Vorgeschichte oder dokumentierter Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom. Patienten, die Medikamente einnehmen müssen, die das QT-Intervall verlängern.
• Palbociclib ist ein Substrat von CYP3A. Vorsicht ist geboten, wenn Palbociclib gleichzeitig mit CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren verabreicht wird. Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren.