Palbociclibe em Combinação com Bicalutamida para o Tratamento de Câncer de Mama Metastático (MBC) AR(+)

Critério de inclusão:

Um paciente será elegível para o teste de expressão do receptor de andrógeno (ETAPA 1) se os seguintes critérios forem atendidos:

• Fêmea
• Câncer invasivo da mama confirmado patologicamente
• Status ER/PR (ER ou PR definido como positivo se ≥1%; ER/PR é definido como negativo se <1%):
• Fase I: Os pacientes podem ter câncer de mama ER/PR(-).
• HER2 normal (IHC 0-1; FISH <2,0)
• Doença metastática não mensurável ou mensurável
• Tecido disponível para testes de AR para fins de pesquisa

Um paciente será elegível para participação no estudo terapêutico (ETAPA 2) se os seguintes critérios forem atendidos:

• O teste de expressão do receptor androgênico confirma que o tumor do paciente é AR (+). AR é considerado positivo se ≥1% dos núcleos celulares forem imunorreativos usando o anticorpo Dako (clone AR441). O teste de receptor pode ser realizado em amostras de tumor primário ou tecido de um local metastático. O teste local é permitido para elegibilidade, mas exigirá confirmação no MSKCC.
• Não há limite para o número de esquemas de quimioterapia ou terapia endócrina permitidos. Pacientes com câncer de mama ER(+) AR(+) devem ter tido pelo menos 1 linha anterior de terapia endócrina para serem elegíveis para a fase I do estudo.
• Pelo menos 2 semanas desde a última quimioterapia citotóxica, terapia hormonal ou radioterapia. As toxicidades relacionadas à terapia anterior devem ter retornado ao grau 1 ou à linha de base (excluindo alopecia)
• O paciente pode receber bisfosfonatos/denosumabe para paliação de metástases ósseas
• Se o paciente tiver um histórico de metástases cerebrais ou doença leptomeníngea, as lesões devem permanecer estáveis ​​por pelo menos 3 meses (conforme documentado por tomografia computadorizada ou ressonância magnética cerebral)
• O tratamento prévio com bicalutamida não será permitido
• Pelo menos 3 semanas de cirurgia de grande porte com recuperação total
• Status de desempenho ECOG 0-2
• Idade 18 anos ou mais
• Pós-menopausa. Uso de agonista de LHRH permitido.
• Os pacientes não devem ter outra neoplasia ativa, exceto mama, que requeira tratamento.
• Os efeitos de palbociclibe no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método de barreira de controle de natalidade; abstinência). As mulheres não devem amamentar durante o estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capacidade de engolir cápsulas intactas de palbociclibe e comprimidos de bicalutamida.

• Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo (LSN indica o limite superior institucional do normal):

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 10^9/
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • WBC ≥ 3,0 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 10^9/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 LSN institucional
  • Creatinina plasmática ≤ 1,5 LSN ou depuração da creatinina > 50 mL/min (calculado pelo método Cockcroft-Gault)
  • Intervalo QTc ≤ 470 ms

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos da terapia anterior para ≤ NCI CTCAEv4.0 Grau 1.
• Pacientes recebendo quaisquer outros agentes anti-câncer em investigação.
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor seletivo de CDK4/6
• Pacientes que receberam terapia antiandrogênica anterior
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao palbociclibe.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em andamento conhecida, incluindo HIV, hepatite B ou C ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca (especificamente, fibrilação atrial descontrolada ou arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras) , ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas e mulheres que estão amamentando.
• Pacientes com história de síndrome do QT longo ou história familiar documentada de síndrome do QT longo. Pacientes que devem permanecer em uso de medicamentos que prolongam o intervalo QT.
• Palbociclib é um substrato do CYP3A. Deve-se ter cuidado ao administrar palbociclibe concomitantemente com indutores ou inibidores do CYP3A. Além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial.