UTOLA: UTerin OLAparib (UTOLA)

Inklusionskriterier:

• Kvinnlig patient ≥18 år på dagen för samtycke till studien
• Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
• Patienten har prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Patient med avancerad/metastaserad endometriecancer är inte kandidat för en kurativ behandling med kirurgi eller strålbehandling
• Patienter som före randomiseringen har genomfört en platinbaserad kemoterapi för avancerad sjukdom efter 6 cykler av kemoterapi (minst 4 cykler av platin). Patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST 1-1 vid inledningen av kemoterapin (jfr. bilaga 3)
• Patienterna måste vara före randomisering utan tecken på sjukdom (NED) eller i fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) eller stabil sjukdom från kemoterapin
• Patienten ska ha testats biologiskt för IHC: P53 och MMR inom två veckor före randomiseringen och (NGS; BRCA/HRD) inom 3 månader efter randomiseringen
• Patienter kunde tidigare ha behandlats med hormonbehandling
• Adjuvant kemoterapi eller lokal radiokemoterapi är tillåten (med en fördröjning på minst 12 månader). Första återfall minst 12 månader efter en lokoregional behandling.
• Patienter betalar har fått extern stråle +/- vaginal brachyterapi
• Alla histologiska och molekylära subtyper av endometriekarcinom kommer att inkluderas (inklusive blandad histologi), förutom karcinosarkom, neuroendokrina och småcelliga karcinom.

• Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

  1. Hemoglobin ≥10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
  2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L
  3. Trombocytantal ≥100 x 109/L
  4. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN)
  5. Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiktransaminas (SGOT)) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas (SGPT)) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns såvida inte levermetastaser finns i vilket fall de måste vara ≤5x ULN
  6. Patienterna måste ha uppskattat kreatininclearance med Cockcroft-Gaults ekvation på ≥51 ml/min:
• Återhämtning från alla reversibla biverkningar av tidigare anti-cancerterapier till baslinje eller CTCAE G 1, förutom alopeci (valfri grad) och ≤ G 2 sensorisk perifer neuropati
• Kan svälja och behålla oralt läkemedel
• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder före den första dosen av studiebehandlingen. (negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1. Postmenopausal definieras som: Amenorré i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar/nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausal intervall för kvinnor under 50/strålningsinducerad ooforektomi med sista menstruation >1 år sedan/kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens/kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)"
• Förväntad livslängd > 16 veckor
• Patienterna är villiga och kapabla att följa protokollet under hela studien, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.
• Eftersom denna studie kommer att inkludera patienter i Frankrike, kommer en försöksperson att vara berättigad till randomisering i denna studie endast om den antingen är ansluten till eller en förmånstagare i en socialförsäkringskategori.

För inkludering i kompletterande studier Om en patient avböjer att delta i den valfria biomarkören/farmakogenetisk forskning, kommer det inte att uppstå någon påföljd eller förlorad nytta för patienten. Patienten kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien.

Exklusions kriterier:

• Patienter med karcinosarkom, neuroendokrina och småcellshistologier
• Patienter som tidigare har fått mer än 1 rad kemoterapi för avancerad/metastaserande endometriecancer
• Patienter med en lokaliserad avancerad sjukdom som skulle kunna behandlas med kirurgi
• Annan malignitet under de senaste 5 åren förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS)
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med drag som tyder på MDS/AML.
• Patienter som får strålbehandling inom 6 veckor före studiebehandling.
• En större operation inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• All tidigare behandling med PARP-hämmare, inklusive olaparib.
• Kliniskt signifikant (t.ex. aktiv) kardiovaskulär sjukdom, okontrollerat högt blodtryck
• Tidigare cerebro-vaskulär olycka (CVA), övergående ischemisk attack (TIA) eller sub-arachnoidblödning (SAH) inom 6 månader före randomisering.
• Historik eller tecken på hemorragiska störningar inom 6 månader före randomisering
• Vilo-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Ihållande toxicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) > grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci.
• Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Gravid eller ammande kvinna
• Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under kemoterapikursen omedelbart före randomisering.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.
• Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C) på grund av risk för överföring av infektionen via blod eller andra kroppsvätskor
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)