Den enzymatiska aktiviteten av lymfocyt-dihydropyrimidin-dehydrogenas-DPD i blodet som en prediktiv och prognostisk faktor hos patienter med matsmältningscancer i den första eller andra metastaseringslinjen (DPD DIG)

5-fluorouracil (5-FU) har använts i nästan sextio år och är det äldsta läkemedlet som ordinerats vid behandling av matsmältningscancer och, än idag, det mest förskrivna läkemedlet vid matsmältningscancer. 5-FU tillhör klassen antimetaboliter. Det finns en oral prekursor för 5-FU som för närvarande är tillgänglig och används vid matsmältningscancer: Xeloda® (capecitabin).

Problemet är att fluorpyrimidiner till 80 % metaboliseras till 5-fluoro-5,6-dihydrouracil (5-FUH2) av ett nyckelenzym: dihydropyrimidindehydrogenas (DPD). Det finns interindividuell variation i aktiviteten av detta enzym, delvis relaterad till genetiska faktorer [1]. En riklig litteratur har redan visat att en minskning av aktiviteten av detta enzym resulterar i en ökning av halveringstiden för 5-FU. Patienter med underskott i DPD-aktivitet har således en risk för överexponering för kemoterapi i denna klass, och följaktligen en ökad risk för akut, tidig och allvarlig toxicitet.

Sedan 1990-talet har många författare visat att det finns avsevärd interindividuell variation i plasmakoncentrationen av 5 FU efter bolus [5] eller kontinuerlig infusion [6]. Dessa variationer i plasmakoncentrationer av 5FU är troligen relaterade till en 5-FU-katabolismvariabilitet relaterad till aktiviteten av DPD.

Det har också visat sig att det finns en korrelation mellan 5FU plasmanivå, tumörsvar och toxicitet [7, 8]. En fas III-studie visade att det fanns en betydande inverkan på svarsfrekvensen (33,7 % VS 18,3%) p = 0,004 om doser av 5-FU justerades till plasmanivåer av 5-FU jämfört med kroppsytan [9]. Medianöverlevnaden var 16 månader i kontrollarmen jämfört med 22 månader i den experimentella armen (P = 0,08), med allvarliga grad 3-4 toxiciteter statistiskt ökade i kontrollarmen (p = 0,03). En anpassning av doser av 5-FU till kroppsytan, som det görs idag, är slutligen otillräcklig för att erhålla reproducerbara plasmakoncentrationer på grund av en interindividuell variabilitet av metabolismen, kopplad till aktiviteten av DPD.

Dessa data tyder på att DPD-aktivitet, genom att modulera plasmakoncentrationen, kan vara en prediktiv faktor för fluoropyrimidinsvar och även en prognostisk faktor. Såvitt vi vet finns det inga studier som har visat ett direkt samband mellan DPD-aktivitet, tumörsvar och överlevnadseffekt. Nyligen har Chamorey och al. [10] visade att den höga nivån av DPD-enzymaktivitet (> 0,30 nmol / min / mg protein) var signifikant korrelerad med lägre total överlevnad och progressionsfri överlevnad. Detta var en retrospektiv analys av 130 patienter som behandlats med fluoropyrimidiner oavsett tumörprimitiva (matsmältningsorgan, bröst, ÖNH).

Dessa resultat, som presenteras trots sin betydelse, är resultatet av en retrospektiv studie som som ett minimum är föremål för urvalsbias. Det verkade därför viktigt att göra en prospektiv studie, centrerad på matsmältningscancer. Den prospektiva naturen kommer att begränsa selektionsbias och begränsningar till matsmältningscancer där fluoropyrimidiner har en huvudfunktion och begränsa konfunderande biaser. Valet av den första och andra linjen av palliativ kemoterapi kommer att öka den studerade populationen och därmed kraften i den statistiska analysen.

Om de första resultaten bekräftades kommer detta att göra det möjligt att närma sig DPD från en ny vinkel och kommer att uppmuntra multicenterkontrollerade prospektiva studier med Antoine-Lacassagne-centret som nationell promotor.

I vår studie bestämde vi oss för att utvärdera DPD-aktivitet med hjälp av en enzymatisk radioteknik som direkt utvärderar aktiviteten av enzymet i blodlymfocyter, vilket är den ursprungliga tekniken och den äldsta.