Aktywność enzymatyczna dehydrogenazy dihydropirymidynowej DPD limfocytów we krwi jako czynnik predykcyjny i prognostyczny u chorych na raka przewodu pokarmowego w pierwszej lub drugiej linii przerzutów (DPD DIG)

Stosowany od prawie sześćdziesięciu lat 5-fluorouracyl (5-FU) jest najstarszym lekiem przepisywanym w leczeniu raka przewodu pokarmowego i do dziś najczęściej przepisywanym lekiem w leczeniu raka przewodu pokarmowego. 5-FU należy do klasy antymetabolitów. Istnieje doustny prekursor 5-FU, który jest obecnie dostępny i stosowany w raku przewodu pokarmowego: Xeloda® (kapecytabina).

Problem polega na tym, że fluoropirymidyny są w 80% metabolizowane do 5-fluoro-5,6-dihydrouracylu (5-FUH2) przez kluczowy enzym: dehydrogenazę dihydropirymidynową (DPD). Istnieje zmienność międzyosobnicza w aktywności tego enzymu, częściowo związana z czynnikami genetycznymi [1]. W bogatej literaturze wykazano już, że spadek aktywności tego enzymu powoduje wydłużenie okresu półtrwania 5-FU. Chorzy z deficytem aktywności DPD są więc narażeni na nadmierną ekspozycję na chemioterapię z tej klasy, a co za tym idzie zwiększone ryzyko ostrej, wczesnej i ciężkiej toksyczności.

Od lat 90. wielu autorów wykazało znaczną zmienność osobniczą w stężeniu 5 FU w osoczu po bolusie [5] lub ciągłym wlewie [6]. Te wahania stężenia 5FU w osoczu są prawdopodobnie związane ze zmiennością katabolizmu 5-FU związaną z aktywnością DPD.

Wykazano również, że istnieje korelacja między poziomem 5FU w osoczu, odpowiedzią nowotworu i toksycznością [7, 8]. Badanie III fazy wykazało znaczący wpływ na odsetek odpowiedzi (33,7% VS 18,3%) p = 0,004, jeśli dawki 5-FU dostosowano do stężenia 5-FU w osoczu w stosunku do powierzchni ciała [9]. Mediana przeżycia wyniosła 16 miesięcy w ramieniu kontrolnym w porównaniu z 22 miesiącami w ramieniu eksperymentalnym (P = 0,08), przy czym w ramieniu kontrolnym statystycznie wzrosła ciężka toksyczność stopnia 3-4 (p = 0,03). Dostosowanie dawek 5-FU do powierzchni ciała, tak jak się to robi obecnie, jest w konkluzji niewystarczające do uzyskania powtarzalnych stężeń w osoczu ze względu na międzyosobniczą zmienność metabolizmu, związaną z aktywnością DPD.

Dane te sugerują, że aktywność DPD, poprzez modulowanie stężenia w osoczu, może być czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na fluoropirymidynę, a także czynnikiem prognostycznym. Według naszej wiedzy nie ma badań, które wykazały bezpośredni związek między aktywnością DPD, odpowiedzią guza i wpływem na przeżycie. Ostatnio Chamorey i in. [10] wykazali, że wysoki poziom aktywności enzymu DPD (> 0,30 nmol/min/mg białka) był istotnie skorelowany z krótszym czasem przeżycia całkowitego i wolnym od progresji choroby. Była to retrospektywna analiza 130 pacjentów leczonych fluoropirymidynami niezależnie od pierwotnego guza (przewodu pokarmowego, piersi, laryngologicznego).

Wyniki te, przedstawione pomimo ich istotności, są wynikiem badania retrospektywnego, które podlega co najmniej efektowi selekcji. Dlatego wydawało się ważne, aby przeprowadzić prospektywne badanie, skoncentrowane na nowotworach przewodu pokarmowego. Prospektywny charakter ograniczy błąd selekcji i ograniczenie do raków przewodu pokarmowego, w których główną funkcję pełnią fluoropirymidyny, i ograniczy błędy zakłócające. Wybór pierwszej i drugiej linii chemioterapii paliatywnej zwiększy badaną populację, a tym samym moc analizy statystycznej.

Jeśli wstępne wyniki zostaną potwierdzone, pozwoli to na podejście do DPD z nowej perspektywy i zachęci do wieloośrodkowych kontrolowanych badań prospektywnych z ośrodkiem Antoine-Lacassagne jako krajowym promotorem.

W naszym badaniu zdecydowaliśmy się ocenić aktywność DPD za pomocą enzymatycznej techniki radiowej, która bezpośrednio ocenia aktywność enzymu w limfocytach krwi, co jest oryginalną i najstarszą techniką.