Den enzymatiske aktiviteten til lymfocytt-dihydropyrimidin-dehydrogenase-DPD i blodet som en prediktiv og prognostisk faktor hos pasienter med fordøyelseskreft i første eller andre metastaselinje (DPD DIG)

Brukt i nesten seksti år, er 5-fluorouracil (5-FU) det eldste legemidlet som er foreskrevet i behandlingen av fordøyelseskreft, og fortsatt i dag det mest foreskrevne legemidlet mot fordøyelseskreft. 5-FU tilhører klassen av antimetabolitter. Det er en oral forløper for 5-FU som for tiden er tilgjengelig og brukes i fordøyelseskreft: Xeloda® (capecitabin).

Problemet er at fluorpyrimidiner metaboliseres 80 % til 5-fluor-5,6-dihydrouracil (5-FUH2) av et nøkkelenzym: dihydropyrimidindehydrogenase (DPD). Det er inter-individuell variasjon i aktiviteten til dette enzymet, delvis relatert til genetiske faktorer [1]. En rikelig litteratur har allerede vist at en reduksjon i aktiviteten til dette enzymet resulterer i en økning i halveringstiden til 5-FU. Pasienter med underskudd i DPD-aktivitet har således en risiko for overeksponering for kjemoterapi i denne klassen, og følgelig økt risiko for akutt, tidlig og alvorlig toksisitet.

Siden 1990-årene har mange forfattere vist at det er betydelig interindividuell variasjon i plasmakonsentrasjonen av 5 FU etter bolus [5] eller kontinuerlig infusjon [6]. Disse variasjonene i plasmakonsentrasjoner av 5FU er sannsynligvis relatert til en 5-FU-katabolismevariabilitet relatert til aktiviteten til DPD.

Det er også vist at det er en sammenheng mellom 5FU plasmanivå, tumorrespons og toksisitet [7, 8]. En fase III-studie viste at det var en betydelig innvirkning på svarprosenten (33,7 % VS 18,3%) p = 0,004 hvis doser av 5-FU ble justert til plasmanivåer av 5-FU versus kroppsoverflaten [9]. Median overlevelse var 16 måneder i kontrollarmen mot 22 måneder i den eksperimentelle armen (P = 0,08), med alvorlig grad 3-4 toksisitet statistisk økt i kontrollarmen (p = 0,03). En tilpasning av doser av 5-FU til kroppsoverflaten, slik det gjøres i dag, er i konklusjonen utilstrekkelig for å oppnå reproduserbare plasmakonsentrasjoner på grunn av en interindividuell variasjon av metabolismen, knyttet til aktiviteten til DPD.

Disse dataene antyder at DPD-aktivitet, ved å modulere plasmakonsentrasjon, kan være en prediktiv faktor for fluoropyrimidinrespons og også en prognostisk faktor. Så vidt vi vet er det ingen studier som har vist en direkte sammenheng mellom DPD-aktivitet, tumorrespons og overlevelseseffekt. Nylig har Chamorey og al. [10] viste at det høye nivået av DPD-enzymaktivitet (> 0,30 nmol / min / mg protein) var signifikant korrelert med lavere total overlevelse og progresjonsfri overlevelse. Dette var en retrospektiv analyse av 130 pasienter behandlet med fluoropyrimidiner uavhengig av tumorprimitiv (fordøyelseskanal, bryst, ØNH).

Disse resultatene, presentert til tross for deres betydning, er resultatet av en retrospektiv studie som som et minimum er underlagt seleksjonsskjevhet. Det virket derfor viktig å lage en prospektiv studie, sentrert på fordøyelseskreft. Den prospektive naturen vil begrense seleksjonsskjevhet og begrensning til fordøyelseskreft der fluoropyrimidiner har en hovedfunksjon og begrense konfunderende skjevheter. Valget av første og andre linje med palliativ kjemoterapi vil øke populasjonen som er studert og dermed kraften til den statistiske analysen.

Hvis de første resultatene ble bekreftet, vil dette gjøre det mulig å tilnærme DPD fra en ny vinkel og vil oppmuntre til multisenterkontrollerte prospektive studier med Antoine-Lacassagne-senteret som nasjonal promotor.

I vår studie bestemte vi oss for å evaluere DPD-aktivitet ved å bruke en enzymatisk radioteknikk som direkte evaluerer aktiviteten til enzymet i blodlymfocytter, som er den opprinnelige teknikken og den eldste.