Lymfosyyttidihydropyrimidiinidehydrogenaasi DPD:n entsymaattinen aktiivisuus veressä ennustavana ja ennustavana tekijänä potilailla, joilla on ruuansulatuskanavan syöpä ensimmäisessä tai toisessa metastaattisessa linjassa (DPD DIG)

Lähes kuusikymmentä vuotta käytetty 5-fluorourasiili (5-FU) on vanhin ruoansulatuskanavan syöpien hoitoon määrätty lääke ja vielä nykyäänkin eniten määrätty lääke ruoansulatuskanavan syövän hoidossa. 5-FU kuuluu anti-metaboliittien luokkaan. 5-FU:lla on suun kautta otettava esiaste, joka on tällä hetkellä saatavilla ja jota käytetään ruoansulatuskanavan syövän hoidossa: Xeloda® (kapesitabiini).

Ongelmana on, että 80 % fluoripyrimidiineistä metaboloituu 5-fluori-5,6-dihydrourasiiliksi (5-FUH2) avainentsyymin: dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) vaikutuksesta. Tämän entsyymin aktiivisuudessa on yksilöiden välistä vaihtelua, joka liittyy osittain geneettisiin tekijöihin [1]. Runsas kirjallisuus on jo osoittanut, että tämän entsyymin aktiivisuuden väheneminen johtaa 5-FU:n puoliintumisajan pidentymiseen. Näin ollen potilailla, joilla on alijäämäinen DPD-aktiivisuus, on riski ylialtistumisesta kemoterapialle tässä luokassa ja sen seurauksena lisääntynyt akuutin, varhaisen ja vakavan toksisuuden riski.

1990-luvulta lähtien monet kirjoittajat ovat osoittaneet, että 5 FU:n plasmapitoisuudessa on huomattavaa yksilöiden välistä vaihtelua boluksen [5] tai jatkuvan infuusion [6] jälkeen. Nämä 5FU:n plasmapitoisuuksien vaihtelut liittyvät todennäköisesti DPD:n aktiivisuuteen liittyvään 5-FU:n katabolian vaihteluun.

On myös osoitettu, että 5FU:n plasmatason, kasvainvasteen ja toksisuuden välillä on korrelaatio [7, 8]. Vaiheen III tutkimus osoitti, että sillä oli merkittävä vaikutus vasteprosenttiin (33,7 % VS 18,3 %) p = 0,004, jos 5-FU:n annokset sovitettiin plasman 5-FU:n tasoihin suhteessa kehon pintaan [9]. Keskimääräinen eloonjäämisaika oli 16 kuukautta kontrolliryhmässä ja 22 kuukautta kokeellisessa ryhmässä (P = 0,08), ja vakavien asteen 3-4 toksisuus lisääntyi tilastollisesti kontrolliryhmässä (p = 0,03). 5-FU:n annosten mukauttaminen kehon pintaan, kuten nykyään tehdään, on johtopäätöksenä riittämätön toistettavien plasmapitoisuuksien saamiseksi johtuen aineenvaihdunnan yksilöiden välisestä vaihtelusta, joka liittyy DPD:n aktiivisuuteen.

Nämä tiedot viittaavat siihen, että DPD-aktiivisuus, moduloimalla plasman pitoisuutta, voi olla fluoropyrimidiinivasteen ennustava tekijä ja myös prognostinen tekijä. Tietojemme mukaan ei ole olemassa tutkimuksia, jotka olisivat osoittaneet suoraa yhteyttä DPD-aktiivisuuden, kasvainvasteen ja eloonjäämisvaikutuksen välillä. Äskettäin Chamorey ja muut. [10] osoitti, että DPD-entsyymiaktiivisuuden korkea taso (> 0,30 nmol/min/mg proteiinia) korreloi merkittävästi alhaisemman kokonaiseloonjäämisen ja etenemisvapaan eloonjäämisen kanssa. Tämä oli retrospektiivinen analyysi 130 potilaasta, joita hoidettiin fluoripyrimidiineillä riippumatta kasvaimen primitiivistä (ruoansulatuskanava, rinta-, kurkku-, kurkku-, kurkku-, kurkku-, kurkku-, kurkku-, kurkku-, kurkku- ja kurkkusyöpä).

Nämä tulokset, jotka on esitetty niiden merkityksestä huolimatta, ovat tulosta retrospektiivisestä tutkimuksesta, joka on vähintäänkin alttiina valintaharhalle. Siksi vaikutti tärkeältä tehdä tulevaisuudentutkimus, joka keskittyy ruoansulatuskanavan syöpiin. Tuleva luonne rajoittaa valintaharhaa ja rajoituksia ruoansulatuskanavan syöpiin, joissa fluoripyrimidiineillä on päätehtävä, ja rajoittaa hämmentäviä harhoja. Palliatiivisen kemoterapian ensimmäisen ja toisen linjan valinta lisää tutkittavaa populaatiota ja siten tilastollisen analyysin tehoa.

Jos alkuperäiset tulokset vahvistetaan, tämä mahdollistaa DPD:n lähestymisen uudesta näkökulmasta ja rohkaisee monikeskuskontrolloituja prospektiivisia tutkimuksia, joissa Antoine-Lacassagne-keskus toimii kansallisena promoottorina.

Tutkimuksessamme päätimme arvioida DPD-aktiivisuutta käyttämällä entsymaattista radiotekniikkaa, joka arvioi suoraan entsyymin aktiivisuuden veren lymfosyyteissä, mikä on alkuperäinen ja vanhin tekniikka.