Die enzymatische Aktivität der Lymphozyten-Dihydropyrimidin-Dehydrogenase DPD im Blut als prädiktiver und prognostischer Faktor bei Patienten mit Verdauungskrebs in der ersten oder zweiten metastasierten Linie (DPD DIG)

5-Fluorouracil (5-FU) wird seit fast 60 Jahren verwendet und ist das älteste zur Behandlung von Verdauungskrebs verschriebene Medikament und auch heute noch das am häufigsten verschriebene Medikament bei Verdauungskrebs. 5-FU gehört zur Klasse der Antimetaboliten. Es gibt einen oralen Vorläufer von 5-FU, der derzeit verfügbar ist und bei Verdauungskrebs eingesetzt wird: Xeloda® (Capecitabin).

Das Problem besteht darin, dass Fluorpyrimidine zu 80 % durch ein Schlüsselenzym zu 5-Fluor-5,6-dihydrouracil (5-FUH2) metabolisiert werden: Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD). Es gibt interindividuelle Unterschiede in der Aktivität dieses Enzyms, die teilweise auf genetische Faktoren zurückzuführen sind [1]. Eine umfangreiche Literatur hat bereits gezeigt, dass eine Abnahme der Aktivität dieses Enzyms zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von 5-FU führt. Daher besteht bei Patienten mit einem Defizit der DPD-Aktivität das Risiko einer übermäßigen Exposition gegenüber einer Chemotherapie dieser Klasse und damit ein erhöhtes Risiko einer akuten, frühen und schweren Toxizität.

Seit den 1990er Jahren haben viele Autoren gezeigt, dass es erhebliche interindividuelle Schwankungen in der Plasmakonzentration von 5 FU nach Bolus [5] oder kontinuierlicher Infusion [6] gibt. Diese Schwankungen der Plasmakonzentrationen von 5FU hängen wahrscheinlich mit einer Variabilität des 5-FU-Katabolismus zusammen, die mit der Aktivität von DPD zusammenhängt.

Es wurde auch gezeigt, dass ein Zusammenhang zwischen dem 5FU-Plasmaspiegel, der Tumorreaktion und der Toxizität besteht [7, 8]. Eine Phase-III-Studie zeigte, dass es einen signifikanten Einfluss auf die Rücklaufquote gab (33,7 %). VS 18,3 %) p = 0,004, wenn die 5-FU-Dosen an die Plasmaspiegel von 5-FU im Verhältnis zur Körperoberfläche angepasst wurden [9]. Die mittlere Überlebenszeit betrug 16 Monate im Kontrollarm gegenüber 22 Monaten im experimentellen Arm (P = 0,08), wobei schwere Toxizitäten vom Grad 3–4 im Kontrollarm statistisch erhöht waren (p = 0,03). Eine Anpassung der 5-FU-Dosen an die Körperoberfläche, wie sie heute durchgeführt wird, reicht aufgrund einer interindividuellen Variabilität des Stoffwechsels, die mit der Aktivität des DPD zusammenhängt, letztendlich nicht aus, um reproduzierbare Plasmakonzentrationen zu erhalten.

Diese Daten legen nahe, dass die DPD-Aktivität durch Modulation der Plasmakonzentration ein prädiktiver Faktor für die Fluoropyrimidin-Reaktion und auch ein prognostischer Faktor sein könnte. Unseres Wissens gibt es keine Studien, die einen direkten Zusammenhang zwischen DPD-Aktivität, Tumorreaktion und Auswirkungen auf das Überleben nachgewiesen haben. Kürzlich haben Chamorey und al. [10] zeigten, dass die hohe DPD-Enzymaktivität (> 0,30 nmol/min/mg Protein) signifikant mit einem geringeren Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben korreliert. Hierbei handelte es sich um eine retrospektive Analyse von 130 Patienten, die unabhängig vom Tumorprimitiv (Verdauung, Brust, HNO) mit Fluoropyrimidinen behandelt wurden.

Diese trotz ihrer Bedeutung präsentierten Ergebnisse sind das Ergebnis einer retrospektiven Studie, die zumindest einem Selektionsbias unterliegt. Daher schien es wichtig, eine prospektive Studie durchzuführen, die sich auf Verdauungskrebs konzentriert. Der prospektive Charakter wird die Selektionsverzerrung und die Beschränkung auf Verdauungskrebsarten, bei denen Fluorpyrimidine eine Hauptfunktion haben, einschränken und verwirrende Verzerrungen begrenzen. Die Auswahl der ersten und zweiten Linie der palliativen Chemotherapie wird die untersuchte Population und damit die Aussagekraft der statistischen Analyse erhöhen.

Sollten sich die ersten Ergebnisse bestätigen, wird dies einen neuen Ansatz für DPD ermöglichen und multizentrische kontrollierte prospektive Studien mit dem Antoine-Lacassagne-Zentrum als nationalem Förderer fördern.

In unserer Studie haben wir beschlossen, die DPD-Aktivität mithilfe einer enzymatischen Radiotechnik zu bewerten, die die Aktivität des Enzyms in Blutlymphozyten direkt bewertet. Dies ist die ursprüngliche und älteste Technik.