A atividade enzimática do linfócito dihidropirimidina desidrogenase DPD no sangue como fator preditivo e prognóstico em pacientes com câncer digestivo na primeira ou segunda linha metastática (DPD DIG)

Usado por quase sessenta anos, o 5-fluorouracil (5-FU) é o medicamento mais antigo prescrito no tratamento de cânceres digestivos e, ainda hoje, o medicamento mais prescrito em câncer digestivo. O 5-FU pertence à classe dos antimetabólitos. Existe um precursor oral do 5-FU atualmente disponível e utilizado no câncer digestivo: Xeloda® (capecitabina).

O problema é que 80% das fluoropirimidinas são metabolizadas em 5-fluoro-5,6-diidrouracil (5-FUH2) por uma enzima chave: diidropirimidina desidrogenase (DPD). Existe variabilidade interindividual na atividade dessa enzima, em parte relacionada a fatores genéticos [1]. Uma farta literatura já demonstrou que a diminuição da atividade dessa enzima resulta em aumento da meia-vida do 5-FU. Assim, pacientes com déficit na atividade do DPD têm risco de superexposição à quimioterapia dessa classe e, consequentemente, risco aumentado de toxicidade aguda, precoce e grave.

Desde a década de 1990, muitos autores têm mostrado que existe considerável variabilidade interindividual na concentração plasmática de 5 FU após bolus [5] ou infusão contínua [6]. Essas variações nas concentrações plasmáticas de 5FU provavelmente estão relacionadas a uma variabilidade do catabolismo do 5-FU relacionada à atividade do DPD.

Também foi demonstrado que existe uma correlação entre o nível plasmático de 5FU, a resposta tumoral e a toxicidade [7, 8]. Um estudo de Fase III mostrou que houve um impacto significativo na taxa de resposta (33,7% VS 18,3%) p = 0,004 se as doses de 5-FU fossem ajustadas aos níveis plasmáticos de 5-FU versus superfície corporal [9]. A sobrevida média foi de 16 meses no braço de controle versus 22 meses no braço experimental (P = 0,08), com toxicidades graves de grau 3-4 estatisticamente aumentadas no braço de controle (p = 0,03). Uma adaptação de doses de 5-FU à superfície do corpo, como é feito hoje, é em conclusão insuficiente para obter concentrações plasmáticas reprodutíveis devido a uma variabilidade interindividual do metabolismo, ligada à atividade do DPD.

Esses dados sugerem que a atividade da DPD, ao modular a concentração plasmática, pode ser um fator preditivo da resposta à fluoropirimidina e também um fator prognóstico. Até onde sabemos, não há estudos que demonstrem uma ligação direta entre a atividade do DPD, a resposta do tumor e o impacto na sobrevida. Recentemente, Chamorey e cols. [10] mostraram que o alto nível de atividade da enzima DPD (> 0,30 nmol/min/mg proteína) foi significativamente correlacionado com menor sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Esta foi uma análise retrospectiva de 130 pacientes tratados com fluoropirimidinas independentemente do tumor primitivo (digestivo, mama, otorrinolaringológico).

Esses resultados, apesar de sua significância, são o resultado de um estudo retrospectivo que está sujeito, no mínimo, a um viés de seleção. Pareceu-nos, por isso, importante fazer um estudo prospectivo, centrado nos cancros digestivos. A natureza prospectiva limitará o viés de seleção e a restrição aos cânceres digestivos nos quais as fluoropirimidinas têm uma função principal e limitará os vieses de confusão. A seleção da primeira e segunda linha de quimioterapia paliativa aumentará a população estudada e, portanto, o poder da análise estatística.

Se os resultados iniciais forem confirmados, isso permitirá que o DPD seja abordado de um novo ângulo e incentivará estudos prospectivos controlados multicêntricos com o centro Antoine-Lacassagne como promotor nacional.

Em nosso estudo, decidimos avaliar a atividade da DPD usando uma técnica de rádio enzimática que avalia diretamente a atividade da enzima nos linfócitos do sangue, que é a técnica original e a mais antiga.