1차 또는 2차 전이성 소화기암 환자의 예측 및 예후 인자로서의 혈액 내 림프구 Dihydropyrimidine Dehydrogenase DPD의 효소활성 원문보기 KCI 원문보기 인용 (DPD DIG)

거의 60년 동안 사용된 5-플루오로우라실(5-FU)은 소화기 암 치료에 처방된 가장 오래된 약물이며, 오늘날에도 여전히 소화기 암에서 가장 많이 처방되는 약물입니다. 5-FU는 항대사물질에 속합니다. 소화기 암에서 현재 이용 가능하고 사용되는 5-FU의 경구 전구체가 있습니다: Xeloda®(카페시타빈).

문제는 플루오로피리미딘이 주요 효소인 DPD(dihydropyrimidine dehydrogenase)에 의해 80%가 5-fluoro-5,6-dihydrouracil(5-FUH2)로 대사된다는 것입니다. 부분적으로는 유전적 요인과 관련된 이 효소의 활동에 개인 간 가변성이 있습니다[1]. 이미 많은 문헌에서 이 효소의 활성이 감소하면 5-FU의 반감기가 증가한다는 사실이 밝혀졌습니다. 따라서 DPD 활동이 부족한 환자는 이 부류의 화학 요법에 과다 노출될 위험이 있으며 결과적으로 급성, 초기 및 중증 독성의 위험이 증가합니다.

1990년 이후 많은 저자들은 볼루스[5] 또는 연속 주입[6] 후 혈장 농도 5 FU에 상당한 개인간 변동성이 있음을 보여주었습니다. 5FU의 혈장 농도의 이러한 변화는 아마도 DPD의 활동과 관련된 5-FU 이화 작용 변동성과 관련이 있습니다.

또한 5FU 혈장 수준, 종양 반응 및 독성 사이에 상관관계가 있음이 밝혀졌습니다[7, 8]. 3상 연구에서는 응답률(33.7% VS 18.3%) p = 0.004, 5-FU의 용량을 체표면 대비 5-FU의 혈장 수준으로 조정한 경우[9]. 평균 생존 기간은 대조군에서 16개월 대 실험군에서 22개월(P = 0.08)이었고, 심각한 3-4등급 독성은 대조군에서 통계적으로 증가했습니다(p = 0.03). 체표면에 대한 5-FU 용량의 적응은 결론적으로 DPD의 활성과 연결된 신진대사의 개인 간 가변성으로 인해 재현 가능한 혈장 농도를 얻기에는 불충분합니다.

이러한 데이터는 혈장 농도를 조절함으로써 DPD 활성이 플루오로피리미딘 반응의 예측 인자이자 예후 인자일 수 있음을 시사합니다. 우리가 아는 한, DPD 활동, 종양 반응 및 생존 영향 사이의 직접적인 연관성을 입증한 연구는 없습니다. 최근 Chamorey와 al. [10]은 높은 수준의 DPD 효소 활성(>0.30nmol/min/mg 단백질)이 낮은 전체 생존 및 무진행 생존과 유의한 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 이것은 원시 종양(소화기, 유방, 이비인후과)에 관계없이 플루오로피리미딘으로 치료받은 130명의 환자에 대한 후향적 분석이었습니다.

그 중요성에도 불구하고 제시된 이러한 결과는 최소한 선택 편향의 대상이 되는 후향적 연구의 결과입니다. 따라서 소화기암을 중심으로 전향적 연구를 하는 것이 중요해 보였습니다. 전향적 특성은 플루오로피리미딘이 주요 기능을 갖고 혼란스러운 편향을 제한하는 소화기 암에 대한 선택 편향 및 제한을 제한할 것입니다. 완화 화학 요법의 첫 번째 및 두 번째 라인을 선택하면 연구 대상 인구가 증가하므로 통계 분석의 힘이 높아집니다.

초기 결과가 확인되면 DPD를 새로운 각도에서 접근할 수 있게 되고 Antoine-Lacassagne 센터를 국가 프로모터로 하는 다기관 제어 전향적 연구를 장려할 것입니다.

본 연구에서는 혈액 림프구에서 효소의 활성을 직접 평가하는 효소 무선 기술을 사용하여 DPD 활성을 평가하기로 결정했는데, 이는 원천 기술이자 가장 오래된 기술입니다.