Ферментативная активность лимфоцитарной дигидропиримидиндегидрогеназы ДПД в крови как прогностический фактор у больных раком пищеварительного тракта в первой и второй метастатической линии (DPD DIG)

Используемый в течение почти шестидесяти лет, 5-фторурацил (5-ФУ) является старейшим препаратом, назначаемым при лечении рака пищеварительного тракта, и до сих пор наиболее часто назначаемым препаратом при раке пищеварительного тракта. 5-ФУ относится к классу антиметаболитов. Существует пероральный предшественник 5-ФУ, который в настоящее время доступен и используется при раке пищеварительного тракта: Кселода® (капецитабин).

Проблема в том, что фторпиримидины на 80% метаболизируются в 5-фтор-5,6-дигидроурацил (5-FUH2) с помощью ключевого фермента: дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD). Существует межиндивидуальная вариабельность активности этого фермента, отчасти связанная с генетическими факторами [1]. В обширной литературе уже показано, что снижение активности этого фермента приводит к увеличению периода полувыведения 5-ФУ. Таким образом, пациенты с дефицитом активности ДПД имеют риск чрезмерного воздействия химиотерапии этого класса и, следовательно, повышенный риск острой, ранней и тяжелой токсичности.

Начиная с 1990-х годов многие авторы показали, что существует значительная межиндивидуальная вариабельность концентрации 5 FU в плазме после болюсного [5] или непрерывного вливания [6]. Эти вариации концентраций 5-ФУ в плазме, вероятно, связаны с вариабельностью катаболизма 5-ФУ, связанной с активностью ДПД.

Также было показано, что существует корреляция между уровнем 5FU в плазме, реакцией опухоли и токсичностью [7, 8]. Исследование фазы III показало значительное влияние на частоту ответов (33,7%). VS 18,3%) p = 0,004, если дозы 5-ФУ были скорректированы по уровням 5-ФУ в плазме по сравнению с поверхностью тела [9]. Медиана выживаемости составила 16 месяцев в контрольной группе по сравнению с 22 месяцами в экспериментальной группе (P = 0,08), при этом тяжелая токсичность 3-4 степени статистически увеличилась в контрольной группе (p = 0,03). Адаптация доз 5-ФУ к поверхности тела, как это делается сегодня, в конечном итоге недостаточна для получения воспроизводимых концентраций в плазме из-за межиндивидуальной вариабельности метаболизма, связанной с активностью ДПД.

Эти данные свидетельствуют о том, что активность ДПД, модулируя концентрацию в плазме, может быть прогностическим фактором ответа на фторпиримидин, а также прогностическим фактором. Насколько нам известно, нет исследований, которые продемонстрировали бы прямую связь между активностью DPD, реакцией опухоли и влиянием на выживаемость. Недавно Chamorey и соавт. [10] показали, что высокий уровень активности фермента ДПД (>0,30 нмоль/мин/мг белка) достоверно коррелировал с более низкой общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования. Это был ретроспективный анализ 130 пациентов, получавших фторпиримидины, независимо от примитивной опухоли (пищеварительной, молочной, ЛОР).

Эти результаты, представленные, несмотря на их значимость, являются результатом ретроспективного исследования, подверженного, как минимум, систематической ошибке отбора. Поэтому казалось важным провести проспективное исследование, посвященное раку пищеварительного тракта. Перспективный характер ограничит систематическую ошибку отбора и ограничение рака пищеварительного тракта, при котором фторпиримидины выполняют основную функцию, и ограничит смешанные ошибки. Выбор первой и второй линии паллиативной химиотерапии увеличит изучаемую популяцию и, следовательно, мощность статистического анализа.

Если первоначальные результаты подтвердятся, это позволит подойти к DPD с новой точки зрения и будет стимулировать многоцентровые контролируемые проспективные исследования с центром Antoine-Lacassagne в качестве национального промоутера.

В нашем исследовании мы решили оценить активность ДПД с помощью метода ферментативного радио, который непосредственно оценивает активность фермента в лимфоцитах крови, который является оригинальным и самым старым методом.