Enzymatická aktivita lymfocytární dihydropyrimidindehydrogenázy DPD v krvi jako prediktivní a prognostický faktor u pacientů s rakovinou trávicího traktu v první nebo druhé metastatické linii (DPD DIG)

5-Fluoruracil (5-FU), používaný téměř šedesát let, je nejstarším lékem předepisovaným při léčbě rakoviny zažívacího traktu a dodnes je nejčastěji předepisovaným lékem při rakovině zažívacího traktu. 5-FU patří do třídy antimetabolitů. Existuje perorální prekurzor 5-FU, který je v současnosti dostupný a používaný u rakoviny trávicího traktu: Xeloda® (kapecitabin).

Problém je v tom, že fluoropyrimidiny jsou z 80 % metabolizovány na 5-fluor-5,6-dihydrouracil (5-FUH2) klíčovým enzymem: dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD). V aktivitě tohoto enzymu existuje interindividuální variabilita, částečně související s genetickými faktory [1]. Bohatá literatura již ukázala, že snížení aktivity tohoto enzymu vede ke zvýšení poločasu 5-FU. Pacienti s deficitem aktivity DPD mají tedy v této třídě riziko nadměrné expozice chemoterapii a následně zvýšené riziko akutní, časné a závažné toxicity.

Od 90. let 20. století mnoho autorů prokázalo, že existuje značná interindividuální variabilita v plazmatické koncentraci 5 FU po bolusu [5] nebo kontinuální infuzi [6]. Tyto změny plazmatických koncentrací 5FU pravděpodobně souvisí s variabilitou katabolismu 5-FU související s aktivitou DPD.

Bylo také prokázáno, že existuje korelace mezi plazmatickou hladinou 5FU, odpovědí nádoru a toxicitou [7, 8]. Studie fáze III ukázala, že došlo k významnému dopadu na míru odezvy (33,7 % VS 18,3 %) p = 0,004, pokud byly dávky 5-FU upraveny na plazmatické hladiny 5-FU oproti tělesnému povrchu [9]. Medián přežití byl 16 měsíců v kontrolním rameni oproti 22 měsícům v experimentálním rameni (P = 0,08), se závažnými toxicitami stupně 3-4 statisticky zvýšenými v kontrolním rameni (p = 0,03). Přizpůsobení dávek 5-FU povrchu těla, jak se to dělá dnes, je závěrem nedostatečné k získání reprodukovatelných plazmatických koncentrací v důsledku interindividuální variability metabolismu spojené s aktivitou DPD.

Tato data naznačují, že aktivita DPD, modulací plazmatické koncentrace, může být prediktivním faktorem fluoropyrimidinové odpovědi a také prognostickým faktorem. Pokud je nám známo, neexistují žádné studie, které by prokázaly přímou souvislost mezi aktivitou DPD, odpovědí nádoru a dopadem na přežití. Nedávno Chamorey a spol. [10] prokázali, že vysoká hladina aktivity enzymu DPD (> 0,30 nmol/min/mg proteinu) významně korelovala s nižším celkovým přežitím a přežitím bez progrese. Jednalo se o retrospektivní analýzu 130 pacientů léčených fluoropyrimidiny bez ohledu na nádorové primitivum (trávicí, prsní, ORL).

Tyto výsledky, prezentované navzdory jejich významnosti, jsou výsledkem retrospektivní studie, která podléhá minimálně výběrovému zkreslení. Zdálo se proto důležité provést prospektivní studii zaměřenou na rakovinu zažívacího traktu. Prospektivní povaha omezí výběrové zkreslení a omezení na trávicí rakoviny, ve kterých mají hlavní funkci fluoropyrimidiny, a omezí matoucí zkreslení. Výběr první a druhé linie paliativní chemoterapie zvýší sledovanou populaci a tím i sílu statistické analýzy.

Pokud se potvrdí počáteční výsledky, umožní to přistupovat k DPD z nového úhlu a podpoří multicentrické kontrolované prospektivní studie s centrem Antoine-Lacassagne jako národním promotérem.

V naší studii jsme se rozhodli zhodnotit aktivitu DPD pomocí enzymatické radiotechniky, která přímo vyhodnocuje aktivitu enzymu v krevních lymfocytech, což je technika původní a nejstarší.