De enzymatische activiteit van lymfocyt dihydropyrimidine dehydrogenase DPD in het bloed als een voorspellende en prognostische factor bij patiënten met spijsverteringskanker in de eerste of tweede metastatische lijn (DPD DIG)

5-fluorouracil (5-FU), dat al bijna zestig jaar wordt gebruikt, is het oudste geneesmiddel dat wordt voorgeschreven bij de behandeling van spijsverteringskanker en, nog steeds, het meest voorgeschreven geneesmiddel bij spijsverteringskanker. 5-FU behoort tot de klasse van antimetabolieten. Er is een orale voorloper van 5-FU die momenteel beschikbaar is en wordt gebruikt bij spijsverteringskanker: Xeloda® (capecitabine).

Het probleem is dat fluoropyrimidines voor 80% worden gemetaboliseerd tot 5-fluoro-5,6-dihydrouracil (5-FUH2) door een sleutelenzym: dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Er is interindividuele variabiliteit in de activiteit van dit enzym, deels gerelateerd aan genetische factoren [1]. Uit een overvloed aan literatuur is al gebleken dat een afname van de activiteit van dit enzym resulteert in een toename van de halfwaardetijd van 5-FU. Patiënten met een tekort aan DPD-activiteit hebben dus een risico op overmatige blootstelling aan chemotherapie in deze klasse, en bijgevolg een verhoogd risico op acute, vroege en ernstige toxiciteit.

Sinds de jaren 1990 hebben veel auteurs aangetoond dat er aanzienlijke interindividuele variabiliteit is in de plasmaconcentratie van 5 FU na bolus [5] of continue infusie [6]. Deze variaties in plasmaconcentraties van 5FU zijn waarschijnlijk gerelateerd aan een 5-FU-katabolisme-variabiliteit gerelateerd aan de activiteit van DPD.

Ook is aangetoond dat er een correlatie bestaat tussen 5FU-plasmaspiegel, tumorrespons en toxiciteit [7, 8]. Een fase III-studie toonde aan dat er een significante impact was op het responspercentage (33,7% VS 18,3%) p = 0,004 als doses van 5-FU werden aangepast aan plasmaspiegels van 5-FU versus lichaamsoppervlak [9]. De mediane overleving was 16 maanden in de controle-arm versus 22 maanden in de experimentele arm (P = 0,08), met ernstige graad 3-4 toxiciteiten statistisch verhoogd in de controle-arm (p = 0,03). Een aanpassing van doses 5-FU aan het lichaamsoppervlak, zoals vandaag gebeurt, is uiteindelijk onvoldoende om reproduceerbare plasmaconcentraties te verkrijgen vanwege een interindividuele variabiliteit van het metabolisme, gekoppeld aan de activiteit van de DPD.

Deze gegevens suggereren dat DPD-activiteit, door de plasmaconcentratie te moduleren, een voorspellende factor kan zijn voor de respons op fluoropyrimidine en ook een prognostische factor. Voor zover wij weten, zijn er geen studies die een direct verband hebben aangetoond tussen DPD-activiteit, tumorrespons en overlevingsimpact. Onlangs hebben Chamorey en al. [10] toonde aan dat het hoge niveau van DPD-enzymactiviteit (> 0,30 nmol / min / mg eiwit) significant gecorreleerd was met een lagere algehele overleving en progressievrije overleving. Dit was een retrospectieve analyse van 130 patiënten die werden behandeld met fluoropyrimidines, ongeacht de tumorprimitief (spijsvertering, borst, KNO).

Deze resultaten, gepresenteerd ondanks hun significantie, zijn het resultaat van een retrospectieve studie die op zijn minst onderhevig is aan selectiebias. Het leek daarom belangrijk om een ​​prospectieve studie te maken, gericht op spijsverteringskankers. De prospectieve aard zal selectiebias en beperking beperken tot spijsverteringskankers waarin fluoropyrimidines een hoofdfunctie hebben en verwarrende vooroordelen beperken. De selectie van de eerste en tweede lijn van palliatieve chemotherapie zal de bestudeerde populatie vergroten en daarmee de kracht van de statistische analyse.

Als de eerste resultaten worden bevestigd, kan DPD hierdoor vanuit een nieuwe invalshoek worden benaderd en zullen multicenter gecontroleerde prospectieve studies met het Antoine-Lacassagne-centrum als nationale promotor worden aangemoedigd.

In onze studie hebben we besloten om de DPD-activiteit te evalueren met behulp van een enzymatische radiotechniek die de activiteit van het enzym in bloedlymfocyten direct evalueert, wat de oorspronkelijke en de oudste techniek is.