L'activité enzymatique de la dihydropyrimidine déshydrogénase lymphocytaire DPD dans le sang comme facteur prédictif et pronostique chez les patients atteints d'un cancer digestif en première ou deuxième ligne métastatique (DPD DIG)

Utilisé depuis près de soixante ans, le 5-fluorouracile (5-FU) est le plus ancien médicament prescrit dans le traitement des cancers digestifs et, encore aujourd'hui, le médicament le plus prescrit dans les cancers digestifs. Le 5-FU appartient à la classe des anti-métabolites. Il existe un précurseur oral du 5-FU actuellement disponible et utilisé dans le cancer digestif : Xeloda® (capécitabine).

Le problème est que les fluoropyrimidines sont métabolisées à 80 % en 5-fluoro-5,6-dihydrouracile (5-FUH2) par une enzyme clé : la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Il existe une variabilité interindividuelle de l'activité de cette enzyme, en partie liée à des facteurs génétiques [1]. Une littérature abondante a déjà montré qu'une diminution de l'activité de cette enzyme se traduit par une augmentation de la demi-vie du 5-FU. Ainsi, les patients présentant un déficit de l'activité DPD ont un risque de surexposition à la chimiothérapie de cette classe, et par conséquent un risque accru de toxicité aiguë, précoce et sévère.

Depuis les années 1990, de nombreux auteurs ont montré qu'il existait une importante variabilité interindividuelle de la concentration plasmatique de 5 FU après bolus [5] ou perfusion continue [6]. Ces variations des concentrations plasmatiques de 5FU sont probablement liées à une variabilité du catabolisme du 5-FU liée à l'activité de la DPD.

Il a également été montré qu'il existe une corrélation entre le taux plasmatique de 5FU, la réponse tumorale et la toxicité [7, 8]. Une étude de phase III a montré qu'il y avait un impact significatif sur le taux de réponse (33,7 % VS 18,3 %) p = 0,004 si les doses de 5-FU étaient ajustées aux taux plasmatiques de 5-FU versus la surface corporelle [9]. La survie médiane était de 16 mois dans le bras contrôle contre 22 mois dans le bras expérimental (P = 0,08), avec des toxicités sévères de grade 3-4 statistiquement augmentées dans le bras contrôle (p = 0,03). Une adaptation des doses de 5-FU à la surface corporelle, telle qu'elle se fait aujourd'hui, est en conclusion insuffisante pour obtenir des concentrations plasmatiques reproductibles en raison d'une variabilité interindividuelle du métabolisme, liée à l'activité de la DPD.

Ces données suggèrent que l'activité DPD, en modulant la concentration plasmatique, peut être un facteur prédictif de la réponse aux fluoropyrimidines et également un facteur pronostique. À notre connaissance, aucune étude n'a démontré un lien direct entre l'activité DPD, la réponse tumorale et l'impact sur la survie. Récemment, Chamorey et al. [10] ont montré que le niveau élevé d'activité enzymatique DPD (> 0,30 nmol/min/mg de protéine) était significativement corrélé à une survie globale plus faible et à une survie sans progression. Il s'agit d'une analyse rétrospective de 130 patients traités par fluoropyrimidines quelle que soit la tumeur primitive (digestive, mammaire, ORL).

Ces résultats, présentés malgré leur significativité, sont le fruit d'une étude rétrospective soumise au minimum à un biais de sélection. Il semblait donc important de faire une étude prospective, centrée sur les cancers digestifs. Le caractère prospectif limitera les biais de sélection et de restriction aux cancers digestifs dans lesquels les fluoropyrimidines ont une fonction principale et limitera les biais de confusion. La sélection des première et deuxième lignes de chimiothérapie palliative va augmenter la population étudiée et donc la puissance de l'analyse statistique.

Si les premiers résultats sont confirmés, cela permettra d'aborder DPD sous un nouvel angle et favorisera des études prospectives contrôlées multicentriques avec le centre Antoine-Lacassagne comme promoteur national.

Dans notre étude, nous avons décidé d'évaluer l'activité DPD à l'aide d'une technique radio enzymatique qui évalue directement l'activité de l'enzyme dans les lymphocytes sanguins, qui est la technique originale et la plus ancienne.