L'attività enzimatica del linfocita diidropirimidina deidrogenasi DPD nel sangue come fattore predittivo e prognostico nei pazienti con cancro digestivo nella prima o seconda linea metastatica (DPD DIG)

Utilizzato da quasi sessant'anni, il 5-fluorouracile (5-FU) è il farmaco più antico prescritto nel trattamento dei tumori digestivi e, ancora oggi, il farmaco più prescritto nel cancro digestivo. Il 5-FU appartiene alla classe degli antimetaboliti. Esiste un precursore orale del 5-FU attualmente disponibile e utilizzato nel cancro dell'apparato digerente: Xeloda® (capecitabina).

Il problema è che le fluoropirimidine sono metabolizzate all'80% in 5-fluoro-5,6-diidrouracile (5-FUH2) da un enzima chiave: la diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Esiste una variabilità interindividuale nell'attività di questo enzima, in parte correlata a fattori genetici [1]. Un'abbondante letteratura ha già dimostrato che una diminuzione dell'attività di questo enzima comporta un aumento dell'emivita del 5-FU. Pertanto, i pazienti con un deficit nell'attività DPD hanno un rischio di sovraesposizione alla chemioterapia in questa classe, e di conseguenza un aumentato rischio di tossicità acuta, precoce e grave.

Dagli anni 1990, molti autori hanno mostrato che c'è una considerevole variabilità interindividuale nella concentrazione plasmatica di 5 FU dopo bolo [5] o infusione continua [6]. Queste variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di 5FU sono probabilmente correlate a una variabilità del catabolismo di 5-FU correlata all'attività della DPD.

È stato anche dimostrato che esiste una correlazione tra il livello plasmatico di 5FU, la risposta del tumore e la tossicità [7, 8]. Uno studio di fase III ha dimostrato che vi è stato un impatto significativo sul tasso di risposta (33,7% VS 18,3%) p = 0,004 se le dosi di 5-FU sono state aggiustate ai livelli plasmatici di 5-FU rispetto alla superficie corporea [9]. La sopravvivenza mediana è stata di 16 mesi nel braccio di controllo rispetto a 22 mesi nel braccio sperimentale (p = 0,08), con tossicità gravi di grado 3-4 statisticamente aumentate nel braccio di controllo (p = 0,03). Un adattamento delle dosi di 5-FU alla superficie corporea, come avviene oggi, è in conclusione insufficiente per ottenere concentrazioni plasmatiche riproducibili a causa di una variabilità interindividuale del metabolismo, legata all'attività del DPD.

Questi dati suggeriscono che l'attività della DPD, modulando la concentrazione plasmatica, può essere un fattore predittivo della risposta della fluoropirimidina e anche un fattore prognostico. A nostra conoscenza, non ci sono studi che abbiano dimostrato un legame diretto tra l'attività del DPD, la risposta del tumore e l'impatto sulla sopravvivenza. Recentemente, Chamorey e al. [10] hanno mostrato che l'alto livello di attività dell'enzima DPD (> 0,30 nmol/min/mg di proteine) era significativamente correlato con una sopravvivenza globale e una sopravvivenza libera da progressione inferiori. Questa è stata un'analisi retrospettiva di 130 pazienti trattati con fluoropirimidine indipendentemente dal tumore primitivo (digestivo, mammario, ORL).

Questi risultati, presentati nonostante la loro importanza, sono il risultato di uno studio retrospettivo soggetto, come minimo, a bias di selezione. Sembrava quindi importante fare uno studio prospettico, incentrato sui tumori digestivi. La natura prospettica limiterà il bias di selezione e la restrizione ai tumori digestivi in ​​cui le fluoropirimidine hanno una funzione principale e limiterà i bias di confusione. La selezione della prima e della seconda linea di chemioterapia palliativa aumenterà la popolazione studiata e quindi la potenza dell'analisi statistica.

Se i risultati iniziali fossero confermati, ciò consentirà di avvicinarsi al DPD da una nuova prospettiva e incoraggerà studi prospettici multicentrici controllati con il centro Antoine-Lacassagne come promotore nazionale.

Nel nostro studio, abbiamo deciso di valutare l'attività DPD utilizzando una tecnica radio enzimatica che valuta direttamente l'attività dell'enzima nei linfociti del sangue, che è la tecnica originale e la più antica.