Den enzymatiske aktivitet af lymfocyt-dihydropyrimidin-dehydrogenase-DPD i blodet som en forudsigende og prognostisk faktor hos patienter med fordøjelseskræft i den første eller anden metastatiske linje (DPD DIG)

Anvendt i næsten tres år er 5-fluorouracil (5-FU) det ældste lægemiddel, der er ordineret til behandling af fordøjelseskræft, og stadig i dag, det mest ordinerede lægemiddel mod fordøjelseskræft. 5-FU tilhører klassen af ​​antimetabolitter. Der er et oralt forstadium til 5-FU, som i øjeblikket er tilgængeligt og bruges i fordøjelseskræft: Xeloda® (capecitabin).

Problemet er, at fluoropyrimidiner metaboliseres 80 % til 5-fluor-5,6-dihydrouracil (5-FUH2) af et nøgleenzym: dihydropyrimidindehydrogenase (DPD). Der er inter-individuel variation i aktiviteten af ​​dette enzym, delvist relateret til genetiske faktorer [1]. En rigelig litteratur har allerede vist, at et fald i aktiviteten af ​​dette enzym resulterer i en forøgelse af halveringstiden for 5-FU. Patienter med et underskud i DPD-aktivitet har således en risiko for overeksponering for kemoterapi i denne klasse, og dermed en øget risiko for akut, tidlig og alvorlig toksicitet.

Siden 1990-årene har mange forfattere vist, at der er betydelig inter-individuel variation i plasmakoncentrationen af ​​5 FU efter bolus [5] eller kontinuerlig infusion [6]. Disse variationer i plasmakoncentrationer af 5FU er sandsynligvis relateret til en 5-FU katabolismevariabilitet relateret til aktiviteten af ​​DPD.

Det er også blevet vist, at der er en sammenhæng mellem 5FU plasmaniveau, tumorrespons og toksicitet [7, 8]. Et fase III studie viste, at der var en signifikant indflydelse på svarprocenten (33,7 % VS 18,3%) p = 0,004, hvis doser af 5-FU blev justeret til plasmaniveauer af 5-FU i forhold til kropsoverfladen [9]. Median overlevelse var 16 måneder i kontrolarmen versus 22 måneder i den eksperimentelle arm (P = 0,08), med alvorlig grad 3-4 toksicitet statistisk øget i kontrolarmen (p = 0,03). En tilpasning af doser af 5-FU til kropsoverfladen, som det gøres i dag, er i konklusion utilstrækkelig til at opnå reproducerbare plasmakoncentrationer på grund af en interindividuel variabilitet af metabolismen, knyttet til aktiviteten af ​​DPD.

Disse data tyder på, at DPD-aktivitet ved at modulere plasmakoncentrationen kan være en forudsigende faktor for fluoropyrimidinrespons og også en prognostisk faktor. Så vidt vi ved, er der ingen undersøgelser, der har vist en direkte sammenhæng mellem DPD-aktivitet, tumorrespons og overlevelsespåvirkning. For nylig har Chamorey og al. [10] viste, at det høje niveau af DPD-enzymaktivitet (> 0,30 nmol/min/mg protein) var signifikant korreleret med lavere samlet overlevelse og progressionsfri overlevelse. Dette var en retrospektiv analyse af 130 patienter behandlet med fluoropyrimidiner uanset tumorprimitiv (fordøjelse, bryst, ØNH).

Disse resultater, der præsenteres på trods af deres betydning, er resultatet af en retrospektiv undersøgelse, der som minimum er underlagt selektionsbias. Det virkede derfor vigtigt at lave en prospektiv undersøgelse, centreret om fordøjelseskræft. Den prospektive natur vil begrænse selektionsbias og begrænsning til fordøjelseskræftformer, hvor fluoropyrimidiner har en hovedfunktion og begrænse konfunderende skævheder. Udvælgelsen af ​​første og anden linie af palliativ kemoterapi vil øge den undersøgte population og dermed styrken af ​​den statistiske analyse.

Hvis de første resultater blev bekræftet, vil dette gøre det muligt at nærme DPD fra en ny vinkel og vil tilskynde til multicenterkontrollerede prospektive undersøgelser med Antoine-Lacassagne-centret som den nationale promotor.

I vores undersøgelse besluttede vi at evaluere DPD-aktivitet ved hjælp af en enzymatisk radioteknik, der direkte evaluerer aktiviteten af ​​enzymet i blodlymfocytter, som er den oprindelige teknik og den ældste.