Daprodustat studie av nedsatt leverfunktion

Inklusionskriterier:

För alla ämnen:

• Ämnet måste vara minst 18 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Hemoglobinvärden vid screening <=16,0 gram per deciliter (g/dL) för män och <=14,0 g/dL för kvinnor.
• Kroppsvikt >=45 kg (kg) och kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18-40 kg per kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive).
• Manliga eller kvinnliga ämnen kommer att inkluderas. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte ammar, och minst ett av följande gäller: Inte gravid enligt två graviditetstest; Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP); För WOCBP som för närvarande använder en mycket effektiv preventivmetod före inskrivningen, samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden till uppföljningsbesöket.
• Kan ge ett undertecknat formulär för informerat samtycke.

Ytterligare inklusionskriterier för patienter med nedsatt leverfunktion:

• Försökspersoner i del 1 endast med måttligt nedsatt leverfunktion (kohort 1): Anses ha måttligt nedsatt leverfunktion (av vilken etiologi som helst) och har varit kliniskt stabil i minst 1 månad före screening. För att klassificeras som med måttligt nedsatt leverfunktion måste försökspersonerna ha ett Child-Pugh (klass B)-poäng på 7-9 OCH tidigare bekräftelse av levercirros genom leverbiopsi eller annan medicinsk avbildningsteknik (inklusive laparoskopi, datortomografi (CT)-skanning, magnetisk resonanstomografi (MRT) eller ultraljudsundersökning) förknippad med en entydig medicinsk historia (såsom tecken på portal hypertoni).
• Försökspersoner i del 2 endast med lätt ELLER gravt nedsatt leverfunktion (kohort 3; om utförd): Anses ha lätt eller gravt nedsatt leverfunktion (av vilken etiologi som helst) och har varit kliniskt stabil i minst 1 månad före screening. För att klassificeras som med lätt ELLER gravt nedsatt leverfunktion måste försökspersoner ha: klassificerade som med lätt nedsatt leverfunktion, försökspersoner måste ha en Child-Pugh (klass A) poäng på 5-6 OCH tidigare bekräftelse av kronisk leversjukdom genom leverbiopsi eller annan medicinsk avbildningsteknik (inklusive laparoskopi, CT-skanning, MRI eller ultraljud) associerad med en entydig medicinsk historia (såsom tecken på portal hypertoni); klassificeras som med gravt nedsatt leverfunktion, försökspersoner måste ha Child-Pugh (klass C) poäng på 10-13 OCH tidigare bekräftelse av kronisk leversjukdom genom leverbiopsi eller annan medicinsk avbildningsteknik (inklusive laparoskopi, datortomografi, MRI eller ultraljud) i samband med en entydig medicinsk historia (såsom tecken på portal hypertoni).
• Kompletterande inklusionskriterier för ALLA patienter med nedsatt leverfunktion: Kronisk (>6 månader), stabil (inga akuta sjukdomsepisoder på grund av försämring av leverfunktionen under den senaste månaden före screening) nedsatt leverfunktion på grund av någon etiologi. Försökspersonerna måste också förbli stabila under screeningsperioden. Bedömning av stabiliteten hos patientens leverfunktion kommer att bestämmas av utredaren.

Ytterligare inklusionskriterier för friska kontrollpersoner:

• Friska kontrollpersoner kommer att matchas för ålder +/-10 år till försökspersoner i respektive kohort med nedsatt leverfunktion men måste också vara minst 18 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Frisk enligt utredaren eller medicinskt kvalificerad representant baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning.
• En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar som inte är specifikt listade i inklusions- eller uteslutningskriterierna, utanför referensintervallet för populationen som studeras, får endast inkluderas om utredaren och/eller medicinsk monitor är överens om och dokumentera att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna.
• Friska kontrollpersoner kommer att matchas för BMI +/-15 % till försökspersoner i respektive kohort med nedsatt leverfunktion men måste också förbli inom intervallet kroppsvikt >=45 kg och BMI inom intervallet 18-38 kg/m^2 (inklusive ).

Exklusions kriterier:

För alla ämnen:

• QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens enligt Fridericias formel (QTcF) >500 millisekunder (ms).
• Ny historia av djup ventrombos, lungemboli eller annat trombosrelaterat tillstånd. All tidigare medicinsk historia inom dessa områden kommer att granskas och godkännas av PI och sponsorns medicinska monitor från fall till fall efter behov.
• Myokardinfarkt eller akut kranskärlssyndrom, stroke eller övergående ischemisk attack inom 12 veckor före inskrivningen.
• Patienter med ett redan existerande tillstånd (annat än leversjukdom) som stör normal gastrointestinal anatomi eller motilitet som kan störa absorption, metabolism och/eller utsöndring av daprodustat.
• Försökspersoner som har genomgått kolecystektomi under de senaste 3 månaderna.
• Patienter med kronisk inflammatorisk ledsjukdom (exempelvis sklerodermi, systemisk lupus erythematos, reumatoid artrit).
• Historik av malignitet under de senaste 2 åren eller känd njurmassa >3 centimeter (cm) (endast patienter med nedsatt njursjukdom i slutstadiet) ELLER som för närvarande behandlas för cancer. ENDAST undantag är lokaliserat skivepitelcancer eller basalcellscancer i huden som är definitivt behandlad 12 veckor före inskrivning.
• Klass IV hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem.
• Nuvarande inskrivning eller tidigare deltagande (dvs. administrering av den sista dosen av prövningsstudiebehandling) inom de senaste 30 dagarna (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före dag 1 i denna eller någon annan klinisk studie som involverar en prövningsstudiebehandling eller någon annan annan typ av medicinsk forskning.

Uteslutningskriterier för patienter med nedsatt leverfunktion:

• Förekomst av 8 gånger övre normalgräns (ULN) förhöjningar i aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) eller bilirubin.
• Försökspersoner med något annat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens och medicinska övervakarens bedömning, skulle kunna äventyra integriteten hos data som härrör från den personen eller patientens säkerhet.
• Ämnen med avancerad ascites (Grad 3).
• Patienter med refraktär encefalopati enligt bedömningen av utredaren eller signifikant sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) (exempelvis demens eller anfall) som utredaren anser kommer att störa det informerade samtycket, genomförandet, slutförandet eller resultaten av denna prövning eller utgör en oacceptabel risk till ämnet.
• Patienter med funktionell transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) placering.
• Förekomst av hepatopulmonellt eller hepatorenalt syndrom.
• Förekomst av främst kolestatiska leversjukdomar.
• Historik om levertransplantation.
• Patienter med tecken på aktiv infektion, inklusive aktiv spontan bakteriell peritonit.
• Patienter med instabil hjärtfunktion eller patienter med hypertoni vars blodtryck inte kan kontrolleras (baserat på utredarens bedömning).
• Diabetiker vars diabetes inte kan kontrolleras (baserat på utredarens bedömning).

Uteslutningskriterier för friska kontrollpersoner:

• Exponering för mer än 4 nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Närvaro av Hepatit B-ytantigen (HBsAg) vid screening eller positivt Hepatit C-antikroppstestresultat vid screening eller inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
• Positiv drog/alkoholscreening före studien.
• Positivt antikroppstest för humant immunbristvirus (HIV).
• Regelbunden användning av kända droger.
• Regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader före studien definieras som ett genomsnittligt veckointag av >14 drinkar. En drink motsvarar 12 g alkohol: 12 ounces (360 ml) öl, 5 ounces (150 ml) vin eller 1,5 ounces (45 ml) 80 proof destillerad sprit. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (ungefär 240 ml) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mått sprit.