Daprodustat-onderzoek naar leverinsufficiëntie

Inclusiecriteria:

Voor alle vakken:

• De proefpersoon moet ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Hemoglobinewaarden bij screening <=16,0 gram per deciliter (g/dL) voor mannen en <=14,0 g/dL voor vrouwen.
• Lichaamsgewicht >=45 kilogram (kg) en body mass index (BMI) binnen het bereik van 18-40 kg per vierkante meter (kg/m^2) (inclusief).
• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen zullen worden opgenomen. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende situaties van toepassing is: niet zwanger zoals bevestigd door twee zwangerschapstesten; Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP); Voor WOCBP die momenteel een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken voorafgaand aan inschrijving, stemt ermee in de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode tot het vervolgbezoek.
• In staat om een ​​ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier te geven.

Aanvullende opnamecriteria voor proefpersonen met een leverfunctiestoornis:

• Proefpersonen in deel 1 met alleen een matige leverfunctiestoornis (cohort 1): wordt geacht een matige leverfunctiestoornis te hebben (ongeacht de etiologie) en was klinisch stabiel gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening. Om te worden geclassificeerd als personen met een matige leverfunctiestoornis, moeten proefpersonen een Child-Pugh (Klasse B)-score van 7-9 hebben EN eerdere bevestiging van levercirrose door leverbiopsie of andere medische beeldvormingstechniek (waaronder laparoscopie, computertomografie (CT)-scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of echografie) geassocieerd met een ondubbelzinnige medische geschiedenis (zoals bewijs van portale hypertensie).
• Proefpersonen in deel 2 met alleen een lichte OF ernstige leverfunctiestoornis (cohort 3; indien uitgevoerd): wordt geacht een lichte of ernstige leverfunctiestoornis te hebben (ongeacht de etiologie) en was klinisch stabiel gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening. Om geclassificeerd te worden als een lichte OF ernstige leverfunctiestoornis, moeten de proefpersonen: geclassificeerd zijn als een lichte leverfunctiestoornis, de proefpersonen moeten een Child-Pugh (Klasse A)-score van 5-6 hebben EN eerdere bevestiging van chronische leverziekte door leverbiopsie of andere medische beeldvormingstechniek (waaronder laparoscopie, CT-scan, MRI of echografie) geassocieerd met een ondubbelzinnige medische geschiedenis (zoals bewijs van portale hypertensie); geclassificeerd als een ernstige leverfunctiestoornis, moeten proefpersonen een Child-Pugh-score (klasse C) van 10-13 hebben EN eerdere bevestiging van chronische leverziekte door leverbiopsie of andere medische beeldvormingstechniek (waaronder laparoscopie, CT-scan, MRI of echografie) in verband met een ondubbelzinnige medische geschiedenis (zoals bewijs van portale hypertensie).
• Aanvullende inclusiecriteria voor ALLE proefpersonen met leverfunctiestoornis: Chronische (>6 maanden), stabiele (geen acute ziekte-episodes als gevolg van verslechtering van de leverfunctie in de voorafgaande 1 maand voorafgaand aan de screening) leverfunctiestoornis als gevolg van een etiologie. Proefpersonen moeten ook stabiel blijven gedurende de screeningperiode. Beoordeling van de stabiliteit van de leverfunctie van de proefpersoon zal worden bepaald door de onderzoeker.

Aanvullende inclusiecriteria voor gezonde controlepersonen:

• Gezonde controlepersonen zullen qua leeftijd +/- 10 jaar worden gematcht met proefpersonen in het respectieve cohort met leverfunctiestoornis, maar moeten ook ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Gezond zoals vastgesteld door de onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartmonitoring.
• Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de opname- of uitsluitingscriteria, buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker en/of de medische waarnemer hiermee instemmen en documenteer dat de bevinding waarschijnlijk geen extra risicofactoren zal introduceren en de studieprocedures niet zal verstoren.
• Gezonde controlepersonen zullen voor BMI +/-15% worden gematcht met proefpersonen in het respectievelijke cohort met leverfunctiestoornis, maar moeten ook binnen het bereik van lichaamsgewicht >=45 kg blijven en BMI binnen het bereik van 18-38 kg/m^2 (inclusief ).

Uitsluitingscriteria:

Voor alle vakken:

• QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) >500 milliseconden (msec).
• Recente geschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of andere trombosegerelateerde aandoening. Elke eerdere medische geschiedenis op deze gebieden zal worden beoordeeld en goedgekeurd door de PI en de medische monitor van de sponsor, indien nodig per geval.
• Myocardinfarct of acuut coronair syndroom, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen de 12 weken voorafgaand aan inschrijving.
• Proefpersonen met een reeds bestaande aandoening (anders dan leverziekte) die de normale gastro-intestinale anatomie of motiliteit verstoort en die de absorptie, het metabolisme en/of de uitscheiding van daprodustat zou kunnen verstoren.
• Proefpersonen die in de afgelopen 3 maanden een cholecystectomie hebben ondergaan.
• Onderwerpen met chronische inflammatoire gewrichtsaandoening (bijvoorbeeld sclerodermie, systemische lupus erythematosis, reumatoïde artritis).
• Voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 2 jaar of bekende niermassa >3 centimeter (cm) (alleen proefpersonen met nierziekte in het eindstadium met een stoornis) OF die momenteel wordt behandeld voor kanker. ENIGE uitzondering is gelokaliseerd plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid dat 12 weken voorafgaand aan inschrijving definitief is behandeld.
• Klasse IV hartfalen, zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
• Huidige inschrijving of deelname in het verleden (d.w.z. toediening van de laatste dosis onderzoeksbehandeling) binnen de laatste 30 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) vóór dag 1 in dit of enig ander klinisch onderzoek met een onderzoeksbehandeling of een ander andere vorm van medisch onderzoek.

Uitsluitingscriteria voor patiënten met een leverfunctiestoornis:

• Aanwezigheid van 8 keer de bovengrens van normaal (ULN) verhogingen van aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) of bilirubine.
• Proefpersonen met een andere medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker en Medical Monitor, de integriteit van de van die proefpersoon afkomstige gegevens of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen.
• Proefpersonen met gevorderde ascites (graad 3).
• Proefpersonen met refractaire encefalopathie zoals beoordeeld door de onderzoeker of significante ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) (bijvoorbeeld dementie of epileptische aanvallen) waarvan de onderzoeker denkt dat deze de geïnformeerde toestemming, uitvoering, voltooiing of resultaten van dit onderzoek zal verstoren of een onaanvaardbaar risico vormt naar het onderwerp.
• Proefpersonen met functionele plaatsing van een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS).
• Aanwezigheid van hepatopulmonaal of hepatorenaal syndroom.
• Aanwezigheid van voornamelijk cholestatische leverziekten.
• Geschiedenis van levertransplantatie.
• Proefpersonen met tekenen van actieve infectie, waaronder actieve spontane bacteriële peritonitis.
• Proefpersonen met een onstabiele hartfunctie of proefpersonen met hypertensie bij wie de bloeddruk niet onder controle is (naar goeddunken van de onderzoeker).
• Diabetici van wie de diabetes niet onder controle is (naar goeddunken van de onderzoeker).

Uitsluitingscriteria voor gezonde controlepersonen:

• Blootstelling aan meer dan 4 nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Aanwezigheid van Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening of Positief Hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Positieve antilichaamtest tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Regelmatig gebruik van bekende drugs van misbruik.
• Regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes. Eén drankje komt overeen met 12 g alcohol: 12 ons (360 ml) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.