Studio sull'insufficienza epatica di Daprodustat

Criterio di inclusione:

Per tutti i soggetti:

• Il soggetto deve avere almeno 18 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
• Valori di emoglobina allo screening <=16,0 grammi per decilitro (g/dL) per i maschi e <=14,0 g/dL per le femmine.
• Peso corporeo >=45 chilogrammi (kg) e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 40 kg per metro quadrato (kg/m^2) (inclusi).
• Saranno inclusi soggetti maschi o femmine. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: Non incinta come confermato da due test di gravidanza; Non una donna in età fertile (WOCBP); Per i WOCBP che stanno attualmente utilizzando un metodo contraccettivo altamente efficace prima dell'arruolamento, accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento fino alla visita di follow-up.
• In grado di fornire un modulo di consenso informato firmato.

Ulteriori criteri di inclusione per i soggetti con compromissione epatica:

• Soggetti nella Parte 1 con solo compromissione epatica moderata (Coorte 1): è considerato avere compromissione epatica moderata (di qualsiasi eziologia) ed è stato clinicamente stabile per almeno 1 mese prima dello screening. Per essere classificati come affetti da insufficienza epatica moderata, i soggetti devono avere un punteggio Child-Pugh (Classe B) di 7-9 E precedente conferma di cirrosi epatica mediante biopsia epatica o altra tecnica di imaging medico (incluse laparoscopia, tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o ecografia) associata a una storia medica inequivocabile (come evidenza di ipertensione portale).
• Soggetti nella Parte 2 con solo compromissione epatica lieve o grave (Coorte 3; se condotto): è considerato avere compromissione epatica lieve o grave (di qualsiasi eziologia) ed è stato clinicamente stabile per almeno 1 mese prima dello screening. Per essere classificati come affetti da compromissione epatica lieve o grave, i soggetti devono avere: classificati come affetti da compromissione epatica lieve, i soggetti devono avere un punteggio Child-Pugh (Classe A) di 5-6 E precedente conferma di malattia epatica cronica mediante biopsia epatica o altro tecnica di imaging medico (inclusa laparoscopia, TAC, risonanza magnetica o ecografia) associata a una storia medica inequivocabile (come evidenza di ipertensione portale); classificati come affetti da insufficienza epatica grave, i soggetti devono avere un punteggio Child-Pugh (Classe C) di 10-13 E precedente conferma di malattia epatica cronica mediante biopsia epatica o altra tecnica di imaging medico (inclusa laparoscopia, TAC, risonanza magnetica o ecografia) associata a una storia medica inequivocabile (come evidenza di ipertensione portale).
• Criteri di inclusione supplementari per TUTTI i soggetti con compromissione epatica: compromissione epatica cronica (> 6 mesi), stabile (nessun episodio acuto di malattia dovuto a deterioramento della funzionalità epatica nel mese precedente lo screening) dovuta a qualsiasi eziologia. I soggetti devono inoltre rimanere stabili per tutto il periodo di screening. La valutazione della stabilità della funzione epatica dei soggetti sarà determinata dallo sperimentatore.

Ulteriori criteri di inclusione per soggetti sani di controllo:

• I soggetti di controllo sani saranno abbinati per età +/- 10 anni ai soggetti nella rispettiva coorte con compromissione epatica, ma devono anche avere almeno 18 anni di età inclusi, al momento della firma del consenso informato.
• Sano come determinato dallo sperimentatore o da un designato medico qualificato sulla base di una valutazione medica che includa anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco.
• Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio che non è/sono specificatamente elencati nei criteri di inclusione o esclusione, al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata, può essere incluso solo se lo sperimentatore e/o il Medical Monitor sono d'accordo e documentare che è improbabile che la scoperta introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio.
• I soggetti sani di controllo saranno abbinati per BMI +/-15% ai soggetti nella rispettiva coorte con compromissione epatica, ma devono anche rimanere nell'intervallo di peso corporeo >=45 kg e BMI entro l'intervallo 18-38 kg/m^2 (inclusi ).

Criteri di esclusione:

Per tutti i soggetti:

• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) >500 millisecondi (msec).
• Storia recente di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o altra condizione correlata alla trombosi. Eventuali anamnesi precedenti in queste aree saranno esaminate e approvate dal PI e dal Medical Monitor dello sponsor caso per caso, se necessario.
• Infarto del miocardio o sindrome coronarica acuta, ictus o attacco ischemico transitorio nelle 12 settimane precedenti l'arruolamento.
• Soggetti con una condizione preesistente (diversa dalla malattia epatica) che interferisce con la normale anatomia o motilità gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento, il metabolismo e/o l'escrezione di daprodustat.
• Soggetti sottoposti a colecistectomia negli ultimi 3 mesi.
• Soggetti con malattia articolare infiammatoria cronica (esempio, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide).
• Storia di tumore maligno nei 2 anni precedenti o massa renale nota > 3 centimetri (cm) (solo soggetti con malattia renale allo stadio terminale con compromissione) OPPURE attualmente in trattamento per il cancro. UNICA eccezione è il carcinoma a cellule squamose o basocellulari localizzato della pelle trattato definitivamente 12 settimane prima dell'arruolamento.
• Scompenso cardiaco di classe IV, come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Iscrizione in corso o partecipazione passata (ovvero, somministrazione dell'ultima dose del trattamento in studio sperimentale) negli ultimi 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga) prima del Giorno 1 in questo o qualsiasi altro studio clinico che coinvolge un trattamento in studio sperimentale o qualsiasi altro tipo di ricerca medica.

Criteri di esclusione per soggetti con compromissione epatica:

• Presente di 8 volte il limite superiore della norma (ULN) incrementi di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina.
• Soggetti con qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore e del Medical Monitor, potrebbe mettere a repentaglio l'integrità dei dati derivati ​​da tale soggetto o la sicurezza del soggetto.
• Soggetti con ascite avanzata (Grado 3).
• Soggetti con encefalopatia refrattaria secondo il giudizio dello sperimentatore o malattia significativa del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio demenza o convulsioni) che lo sperimentatore ritiene interferirà con il consenso informato, la condotta, il completamento o i risultati di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile al soggetto.
• Soggetti con posizionamento funzionale dello shunt portosistemico transgiugulare intraepatico (TIPS).
• Presenza di sindrome epatopolmonare o epatorenale.
• Presenza di malattie epatiche principalmente colestatiche.
• Storia del trapianto di fegato.
• Soggetti con segni di infezione attiva, inclusa peritonite batterica spontanea attiva.
• Soggetti con funzione cardiaca instabile o soggetti con ipertensione la cui pressione arteriosa non è controllata (a discrezione dello sperimentatore).
• Soggetti diabetici il cui diabete non è controllato (a discrezione dello sperimentatore).

Criteri di esclusione per soggetti di controllo sani:

• Esposizione a più di 4 nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening o risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Test anticorpale positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Uso regolare di droghe d'abuso note.
• Consumo regolare di alcol entro 6 mesi prima dello studio definito come un'assunzione settimanale media di> 14 bevande. Una bevanda equivale a 12 g di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati. Un'unità equivale a 8 g di alcol: mezzo litro (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.