ILERVAS-projektet: utvärdering av prevalensen av subkliniska kärlsjukdomar och dolda njursjukdomar (ILERVAS)

STUDIEDESIGN OCH BEFOLKNING:

Randomiserad interventionell studie. Från 2015 till 2018, 16 660 deltagare (8 330 i interventionsgruppen (Mobile Unit Follow-up Group) och 8 330 i ingen interventionsgrupp (Electronic Medical History Follow-up Group)) i åldern 45 till 70 år utan tidigare kardiovaskulär historia sjukdom och med minst en kardiovaskulär riskfaktor kommer att väljas slumpmässigt i provinsen Lleida, Spanien. Etikkommittén vid universitetssjukhuset Arnau de Vilanova i Lleida (Spanien) godkände protokollet. Alla patienter skrev under informerat samtycke. Studien genomfördes enligt principerna i Helsingforsdeklarationen.

INFORMATIONSKÄLLA OCH INSTRUMENT FÖR DATAINSAMLING:

I den mobila enheten (MU) kommer kliniska, sociodemografiska och antropometriska data att registreras. Patienterna kommer att utvärderas med artär ultraljud (carotis, femoral, transkraniell och abdominal aorta), ankel-brachial index, pulsvågshastighet, spirometri, bestämning av avancerade glykationsslutprodukter, screening av förmaksflimmer, test av torkade blodfläckar och urinanalys. Dessutom kommer DNA-, RNA-, saliv-, blod- och urinprover att samlas in och lagras i biobanken för att identifiera nya biomarkörer med hjälp av omic-studier. Dessutom kommer klimat-, luftförorenings- och luftburna pollendata från hela provinsen Lleida att registreras. Dessutom kommer variabler som fysisk träning, kost och dagtid att samlas in.

I gruppen utan intervention (Electronic Medical History Follow-up Group) kommer deltagarna att följas genom sina elektroniska journaler. Sociodemografiska (ålder, kön, ras, civilstånd, utbildning och arbetsställning), kliniska och antropometriska data och kommer att samlas in elektroniskt.

VAL AV DELTAGARE:

Från totalt 410 246 personer med en öppen historia i e-CAP (den 24 oktober 2014) kommer den studiepopulation som uppfyller inklusionskriterierna att identifieras. Av dessa kommer totalt 16 660 personer (8 330 i interventionsgruppen och 8 330 i ingen interventionsgruppen) att väljas ut genom enkel randomisering utan ersättning, inom kluster definierade av grundläggande sjukvårdsområde, primärvårdscentral (PC) eller läkarmottagning, i i enlighet med det totala antalet personer som får besökas i MU under en årsperiod. Deltagarna i den valda interventionsgruppen kommer att informeras om studiemålen och de diagnostiska testerna.

UPPFÖLJNINGSPERIOD:

En uppföljningsperiod på minst 10 år har fastställts för att observera uppkomsten av CV-händelser. I den mobila enhetens uppföljningsgrupp kommer ett andra besök att genomföras efter fyra års rekrytering.

HÄNDELSER OCH CKD PROGRESSION:

Uppkomsten av en CV-händelse kommer att registreras enligt den tionde versionen av International Statistical Classification of Diseases (ICD-10), som inkluderar: angina pectoris, hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka, hjärtsvikt, arytmi, perifer artär sjukdom, aortaaneurysm, revaskularisering och angioplastik av vilken artärregion som helst. På samma sätt kommer patientens dödsorsak, oavsett om det är av CV-ursprung (hjärtinfarkt, arytmi, hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka, aortaaneurysm, mesenterisk infarkt eller plötslig död) eller av icke-CV-ursprung (infektioner, cancer, olycka eller njursjukdom) spelas in. Informationskällorna som används för att identifiera CV-händelser kommer att vara: granskning av journaler (genom e-CAP) och konsultation av Kataloniens dödlighetsregister. CKD-progression definieras som en fördubbling av kreatinin eller inträde i njurersättningsterapi, och kommer också att samlas in via e-CAP.

KLINISKA OCH BIOKEMISKA DATA:

Följande variabler kommer att registreras: vikt, längd, midjeomkrets och halsomkrets, kroppsmassaindex i kg/m2, fastatimmar, systoliskt blodtryck, diastoliskt blodtryck och pulstryck (mmHg). Blodtrycket kommer att mätas 3 gånger (Omron 6®) med 2 minuters intervall och medelvärdet av de 2 senaste kommer att samlas in. Torkat kapillärblodprov (fingertoppspunktion) kommer att användas för att fastställa kreatinin, urinsyra och totalkolesterol, med hjälp av reflotron® Plus-systemet (Roche). I fall där det totala kolesterolet är större än 200 mg/dl kommer den fullständiga lipidprofilen (HDL-kolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider) att bestämmas med hjälp av Cobas B 101®-systemet, Roche. Icke-HDL-kolesterolnivåer, glykerat hemoglobin (Cobas B 101-system, Roche), CKD-EPI glomerulära filtrationshastighet kommer också att bestämmas. Albuminuri och albumin/kreatinin-förhållandet kommer att bestämmas i urinprov från spontan urinering som samlats in i MU med Clinitek Microalbumin 2 Reagent Strips och en Siemens Clinitek Status®-analysator.

ARTÄR ULTRALJUD:

Undersökningen och avläsningen kommer att utföras av 2 sjuksköterskor specialiserade på vaskulär bilddiagnostik, enligt ett standardiserat protokoll med patienten i liggande decubitus. VIVID I version BT12 ultraljudssystem (GE Healthcare) kommer att användas. Systemet har en 12L-RS/4-13 MHz linjär sond (carotis och femorala artärer), en 4C-RS/1,5-6 MHz konvex sond (abdominal aorta) och en 3SRS/1,5-2,5 MHz sektorsond (transkraniell). Den har också en modul för att mäta intima-media-tjocklek och pulserat doppler-ultraljud för att bedöma hemodynamiska abnormiteter i fallet att ateromatösa plack förekommer, och även för att analysera den intrakraniella cirkulationen. DICOM nätverksanslutningssystemet kommer att användas för att registrera resultaten och ultraljudsbilder online i e-CAP.

Carotisartärer: totalt 8 kärlregioner kommer att analyseras (vanlig halspulsåder, bifurkation eller bulb, inre halspulsåder och yttre halspulsåder), med patienten i liggande decubitus och huvudet vänt 45º mot motsatt sida i undersökningen.

Femorala artärer: med patienten i liggande decubitus kommer förekomsten av plack att undersökas i den gemensamma femorala artären (1 cm proximalt till bifurkationen) och den ytliga lårbensartären på båda sidor. Plackdefinitionen följer samma tidigare kriterier.

Abdominal aorta: hos män 60 år och äldre. Med patienten i liggande decubitus kommer den abdominala aortan att undersökas i bukens mittlinje från basen av bröstbenet fram till bifurkationen i iliaca artärerna. I en axiell sektion, vid de punkter där en större diameter observeras, kommer 2 bilder av aortan att fångas och 2 mätningar kommer att göras (anterior-posterior och lateral-lateral). En aortaaneurysm kommer att anses föreligga när diametern är större än 3 cm.

Transkraniellt ultraljud: artärerna i Willis-cirkeln och deras grenar kommer att insoneras genom de transtemporala och transforaminala akustiska fönstren. Dopplerspektrumet för varje intrakraniell artär kommer att bestämmas med hjälp av den färgkodade signalen. Flödesriktning, topp systolisk hastighet, medelflödeshastighet och diastolisk flödeshastighet kommer att fastställas. Den intrakraniella halspulsådern, den mediala cerebrala artären i M1- och M2-segmenten, den främre cerebrala artären (segment A1) och den bakre cerebrala artären i segmenten P1 och P2 kommer att studeras genom det transtemporala akustiska fönstret. V4-segmentet av vertebrala artärer och basilarartären kommer att studeras genom det transforaminala akustiska fönstret. Hos varje patient kommer antalet, platsen och svårighetsgraden av stenos att registreras. Baumgartners kriterier kommer att användas för att fastställa svårighetsgraden av stenosen baserat på maximal systolisk våghastighet (måttlig till allvarlig stenos, om den är ≥155/220 cm/s för den mediala cerebrala artären, ≤120/≥155 cm/s för främre cerebrala artären, ≥100/≥145 cm/s för den bakre cerebrala artären och basilarisartären och ≥90/≥120 cm/s för vertebralartären).

ANKEL-BRACHIAL INDEX:

En kontinuerlig doppler (Hadecco ES100X MiniDop®), blodtrycksmätare och blodtrycksmanschetter (Riester minimus III®) kommer att användas. Systoliskt blodtryck kommer att mätas i artären brachialis, posterior tibialartär och dorsalis pedis artär i båda extremiteterna. Förhållandet mellan tibialt och pedalsystoliskt blodtryck i varje ben och det högre brachiala blodtrycket kommer att beräknas. Det slutliga värdet för varje lem kommer att vara det lägre värdet av de som erhålls mellan tibialt och pedalblodtryck. Ett ankel-armindexvärde <0,9 kommer att anses tyda på stenos; ett värde <0,7 kommer att anses vara stenos och ett värde ≥1,4 kommer att anses tyda på arteriell stelhet.

SPIROMETRI:

Spirometri kommer att användas för att bedöma lungkapaciteten. Det kommer att utföras av samma sjuksköterska som kommer att mäta forcerad vitalkapacitet (FVC); forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1); förhållandet mellan FEV1 och FVC och den nedre normalitetsgränsen, i procent.

BESTÄMNING AV AVANCERADE PRODUKTER MED GLYKATIONSSLUT:

De kommer att mätas med hudautofluorescens (SAF) i underarmen med AGE Reader system® (Diagnostics, Nederländerna). SAF mäts med hjälp av spektrofotometri som beräknas som förhållandet mellan intensiteten av reflekterat ljus jämfört med brytt ljus. Resultatet kommer att delas in i 4 CV-riskgrupper, med hänsyn till ålder och kön.

SKÄRMNING AV FÖRMÄRKSFIBRILLERING:

Förekomsten av förmaksflimmer kommer att bedömas med SRA device® (EVINA Health Solutions) under en timme i MU.

PULSVÅGSHASTIGHET:

Pulsvågshastighet (PWV) kommer att användas som en indikator på artärstelhet. Det kommer att mätas icke-invasivt med carotis till femoral PWV (cfPWV) enligt standardprotokoll.

BIOLOGISK PROVINSAMLING:

Blodprover från en perifer ven i handen eller underarmen för att erhålla serum, plasma, DNA och RNA kommer att samlas in. Dessutom kommer ett salivprov att samlas in. Dessa prover kommer att beredas i alikvoter enligt ett standardiserat protokoll och skickas fryst (torris) till en centraliserad biobank (IRBLleida Biobank, Spanien) för bearbetning och lagring för efterföljande studier av CV, inflammatorisk och mineralmetabolism biomarkörer och genetiska polymorfismer. Urinprover kommer att frysas och förvaras i en biobank för efterföljande studier av biomarkörer.

STATISTISK ANALYS:

Beskrivande analys kommer att innefatta absoluta och relativa frekvenser för de kvalitativa variablerna, medelvärden och standardavvikelser för de kontinuerliga variablerna som följer en normalfördelning, samt median- och interkvartilintervall i de fall som inte följer en normalfördelning. Deras fördelning kommer att analyseras med chi-kvadrattestet, när det gäller kvalitativa variabler, och Student's t-test eller ANOVA för kvantitativa variabler med normalfördelning, eller, om detta misslyckas, icke-parametriska Mann-Whitney U- eller Kruskal-Wallis-test kommer att användas för de utan normalfördelning. Korrelationen mellan kvantitativa variabler kommer att analyseras med Pearsons eller Spearmans test, beroende på fördelningen. Förekomsten av kolinearitet mellan 2 variabler kommer att analyseras för att ange den variabel som bättre förutsäger resultatvariabeln i den multivariata modellen. Multivariatanalys kommer att utföras med logistisk regression om den beroende variabeln är kvalitativ eller linjär regression om den är kvantitativ. Beta-regressionskoefficienter, oddskvoter (OR) och deras respektive 95 % konfidensintervall kommer att uppskattas som mått på association. I den longitudinella studien kommer incidensen av CV-sjuklighet och mortalitet och mortalitet på grund av någon orsak att analyseras, baserat på de diagnostiska tester som används i MU och biomarkörerna som studerats med Cox-regression. Statistisk signifikans sätts till ett p-värde < 0,05.