Das ILERVAS-Projekt: Bewertung der Prävalenz subklinischer Gefäßerkrankungen und versteckter Nierenerkrankungen (ILERVAS)

STUDIENDESIGN UND POPULATION:

Randomisierte Interventionsstudie. Von 2015 bis 2018 16.660 Teilnehmer (8.330 in der Interventionsgruppe (Mobile Unit Follow-up Group) und 8.330 in der Nicht-Interventionsgruppe (Electronic Medical History Follow-up Group)) im Alter zwischen 45 und 70 Jahren ohne kardiovaskuläre Vorgeschichte Krankheit und mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor werden nach dem Zufallsprinzip in der Provinz Lleida, Spanien, ausgewählt. Die Ethikkommission des Universitätskrankenhauses Arnau de Vilanova in Lleida (Spanien) genehmigte das Protokoll. Alle Patienten unterzeichneten eine Einverständniserklärung. Die Studie wurde nach den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

INFORMATIONSQUELLE UND INSTRUMENTE ZUR DATENERHEBUNG:

In der Mobile Unit (MU) werden klinische, soziodemographische und anthropometrische Daten erhoben. Die Patienten werden mit arteriellem Ultraschall (Halsschlagader, femorale, transkranielle und abdominale Aorta), Knöchel-Arm-Index, Pulswellengeschwindigkeit, Spirometrie, Bestimmung fortgeschrittener Glykationsendprodukte, Vorhofflimmern-Screening, Trockenbluttest und Urinanalyse untersucht. Darüber hinaus werden DNA-, RNA-, Speichel-, Blut- und Urinproben gesammelt und in der Biobank gespeichert, um mithilfe von Omic-Studien neue Biomarker zu identifizieren. Zusätzlich werden Klima-, Luftschadstoff- und Luftpollendaten aus der gesamten Provinz Lleida erfasst. Zusätzlich werden Variablen wie körperliche Bewegung, Ernährung und Tageszeit erhoben.

In der Gruppe ohne Intervention (Electronic Medical History Follow-up Group) werden die Teilnehmer durch ihre elektronischen Krankenakten begleitet. Soziodemografische (Alter, Geschlecht, Rasse, Familienstand, Bildung und Erwerbsstatus), klinische und anthropometrische Daten werden elektronisch erhoben.

TEILNEHMERAUSWAHL:

Aus insgesamt 410.246 Personen mit offener Anamnese im e-CAP (Stand 24.10.2014) wird die Studienpopulation ermittelt, die die Einschlusskriterien erfüllt. Von diesen werden insgesamt 16.660 Personen (8.330 in der Interventionsgruppe und 8.330 in der Gruppe ohne Intervention) durch einfache Randomisierung ohne Ersatz innerhalb von Clustern ausgewählt, die nach Basisversorgungsbereich, Primärversorgungszentrum (PC) oder Arztpraxis definiert sind entsprechend der Gesamtzahl der Personen, die während eines Jahres in der MU besucht werden dürfen. Die Teilnehmer der ausgewählten Interventionsgruppe werden über die Studienziele und die diagnostischen Tests informiert.

NACHBEOBACHTUNGSZEITRAUM:

Es wurde eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 10 Jahren festgelegt, um das Einsetzen von kardiovaskulären Ereignissen zu beobachten. In der Nachsorgegruppe der mobilen Einheit wird ein zweiter Besuch nach vierjähriger Rekrutierung durchgeführt.

KARDIOVASKULÄRE EREIGNISSE UND CNE-PROGRESSION:

Der Beginn eines kardiovaskulären Ereignisses wird gemäß der 10. Version der Internationalen statistischen Klassifikation von Krankheiten (ICD-10) erfasst, die Folgendes umfasst: Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Arrhythmie, periphere Arterie Krankheit, Aortenaneurysma, Revaskularisierung und Angioplastie irgendeiner Arterienregion. Ebenso die Todesursache des Patienten, ob kardiovaskulärer Ursache (Myokardinfarkt, Arrhythmie, Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall, Aortenaneurysma, Mesenterialinfarkt oder plötzlicher Tod) oder nicht kardiovaskulärer Ursache (Infektionen, Krebs, Unfall oder Nierenerkrankung). aufgezeichnet werden. Die Informationsquellen, die zur Identifizierung von CV-Ereignissen verwendet werden, sind: Überprüfung der Krankenakten (über e-CAP) und Konsultation des katalanischen Sterberegisters. Die CKD-Progression ist definiert als eine Verdopplung des Kreatinins oder der Eintritt in eine Nierenersatztherapie und wird ebenfalls über die e-CAP erfasst.

KLINISCHE UND BIOCHEMISCHE DATEN:

Erfasst werden folgende Größen: Gewicht, Größe, Taillen- und Halsumfang, Body-Mass-Index in kg/m2, Nüchternstunden, systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck und Pulsdruck (mmHg). Der Blutdruck wird 3 Mal (Omron 6®) in 2-Minuten-Intervallen gemessen und der Mittelwert der letzten 2 wird gesammelt. Getrocknetes Kapillarblut (Fingerpunktion) wird verwendet, um Kreatinin, Harnsäure und Gesamtcholesterin mit dem reflotron® Plus-System (Roche) zu bestimmen. In Fällen, in denen das Gesamtcholesterin über 200 mg/dl liegt, wird das vollständige Lipidprofil (HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceride) mit dem Cobas B 101®-System, Roche, bestimmt. Nicht-HDL-Cholesterinspiegel, glykiertes Hämoglobin (Cobas B 101-System, Roche), die glomeruläre Filtrationsrate von CKD-EPI werden ebenfalls bestimmt. Albuminurie und Albumin/Kreatinin-Verhältnis werden in einer Urinprobe von spontaner Miktion bestimmt, die in der MU unter Verwendung von Clinitek Mikroalbumin 2-Reagenzstreifen und einem Clinitek Status®-Analysegerät von Siemens gesammelt wird.

ULTRASCHALL DER ARTERIEN:

Die Untersuchung und Befundung wird von 2 auf bildgebende Gefäßdiagnostik spezialisierten Pflegekräften nach einem standardisierten Protokoll mit dem Patienten in Rückenlage durchgeführt. Es wird das Ultraschallsystem VIVID I Version BT12 (GE Healthcare) verwendet. Das System hat eine 12L-RS/4-13 MHz lineare Sonde (Karotis- und Femoralarterien), eine 4C-RS/1,5-6 MHz konvexe Sonde (Bauchschlagader) und eine 3SRS/ 1,5-2,5 MHz Sektorsonde (transkranial). Es verfügt auch über ein Modul zur Messung der Intima-Media-Dicke und gepulsten Doppler-Ultraschall zur Beurteilung hämodynamischer Anomalien bei Vorhandensein atheromatöser Plaques sowie zur Analyse der intrakraniellen Zirkulation. Das DICOM-Netzwerkkonnektivitätssystem wird verwendet, um die Ergebnisse und Ultraschallbilder online im e-CAP zu erfassen.

Halsschlagadern: Insgesamt 8 Gefäßregionen werden analysiert (gemeinsame Halsschlagader, Bifurkation oder Bulbus, innere Halsschlagader und äußere Halsschlagader), wobei sich der Patient in Rückenlage befindet und der Kopf bei der Untersuchung um 45º zur gegenüberliegenden Seite gedreht wird.

Oberschenkelarterien: Beim Patienten in Rückenlage wird das Vorhandensein von Plaque in der gemeinsamen Oberschenkelarterie (1 cm proximal der Bifurkation) und der oberflächlichen Oberschenkelarterie auf beiden Seiten untersucht. Die Plaque-Definition folgt den gleichen vorherigen Kriterien.

Bauchaorta: bei Männern ab 60 Jahren. Beim Patienten in Rückenlage wird die abdominale Aorta in der Mittellinie des Abdomens von der Basis des Brustbeins bis zur Bifurkation der Arteria iliaca untersucht. In einem axialen Schnitt werden an den Stellen, an denen ein größerer Durchmesser beobachtet wird, 2 Bilder der Aorta aufgenommen und 2 Messungen durchgeführt (anterior-posterior und lateral-lateral). Ein Aortenaneurysma liegt vor, wenn der Durchmesser größer als 3 cm ist.

Transkranieller Ultraschall: Die Arterien des Willis-Kreises und ihre Äste werden durch die transtemporalen und transforaminalen Schallfenster beschallt. Anhand des farbkodierten Signals wird das Dopplerspektrum jeder intrakraniellen Arterie bestimmt. Flussrichtung, systolische Spitzengeschwindigkeit, mittlere Flussgeschwindigkeit und diastolische Flussgeschwindigkeit werden ermittelt. Durch das transtemporale Schallfenster werden die intrakranielle Halsschlagader, die mediale Hirnarterie in den Segmenten M1 und M2, die vordere Hirnarterie (Segment A1) und die hintere Hirnarterie in den Segmenten P1 und P2 untersucht. Durch das transforaminale Schallfenster wird das Segment V4 der A. vertebralis und der A. basilaris untersucht. Bei jedem Patienten werden Anzahl, Ort und Schweregrad der Stenose erfasst. Die Baumgartner-Kriterien werden verwendet, um den Schweregrad der Stenose basierend auf der Spitzengeschwindigkeit der systolischen Welle zu bestimmen (mittelschwere bis schwere Stenose, wenn sie ≥ 155/220 cm/s für die A. cerebri medial, ≤ 120/≥ 155 cm/s für die Arteria cerebri medial beträgt A. cerebri anterior, ≥100/≥145 cm/s für A. cerebri posterior und A. basilaris und ≥90/≥120 cm/s für A. vertebralis).

KNÖCHEL-BRACHIAL-INDEX:

Es werden ein kontinuierlicher Doppler (Hadecco ES100X MiniDop®), ein Blutdruckmessgerät und Blutdruckmanschetten (Riester minimus III®) verwendet. Der systolische Blutdruck wird in der A. brachialis, A. tibialis posterior und A. dorsalis pedis in beiden Gliedmaßen gemessen. Die Verhältnisse zwischen tibialem und pedalsystolischem Blutdruck in jedem Bein und dem höheren brachialen Blutdruck werden berechnet. Der Endwert für jede Extremität ist der niedrigere Wert der Werte, die zwischen Tibia- und Pedalblutdruck erhalten werden. Ein Knöchel-Arm-Indexwert < 0,9 gilt als Hinweis auf eine Stenose; ein Wert < 0,7 wird als Stenose und ein Wert ≥ 1,4 als Zeichen einer Arteriensteifigkeit angesehen.

SPIROMETRIE:

Spirometrie wird verwendet, um die Lungenkapazität zu beurteilen. Es wird von derselben Krankenschwester durchgeführt, die die forcierte Vitalkapazität (FVC) misst; erzwungenes Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV1); das Verhältnis zwischen FEV1 und FVC und der unteren Normgrenze in Prozent.

BESTIMMUNG VON FORTGESCHRITTENEN GLYKATIONS-ENDPRODUKTEN:

Sie werden mittels Hautautofluoreszenz (SAF) im Unterarm mit dem AGE Reader System® (Diagnostics, Niederlande) gemessen. SAF wird unter Verwendung von Spektrophotometrie gemessen, die als Verhältnis der Intensität von reflektiertem Licht im Vergleich zu gebrochenem Licht berechnet wird. Das erhaltene Ergebnis wird unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht in 4 CV-Risikogruppen eingeteilt.

Vorhofflimmern-Screening:

Das Vorliegen von Vorhofflimmern wird mit dem SRA-Gerät® (EVINA Health Solutions) für eine Stunde in der MU beurteilt.

PULSWELLENGESCHWINDIGKEIT:

Die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) wird als Indikator für die Arteriensteifigkeit verwendet. Es wird nicht-invasiv mit dem Karotis-Femur-PWV (cfPWV) gemäß Standardprotokollen gemessen.

BIOLOGISCHE PROBENENTNAHME:

Blutproben aus einer peripheren Vene der Hand oder des Unterarms zur Gewinnung von Serum, Plasma, DNA und RNA werden entnommen. Darüber hinaus wird eine Speichelprobe entnommen. Diese Proben werden nach einem standardisierten Protokoll in Aliquots aufbereitet und gefroren (Trockeneis) an eine zentrale Biobank (IRBLleida Biobank, Spanien) zur Verarbeitung und Lagerung für nachfolgende Studien von CV, Entzündungen und Biomarker des Mineralstoffwechsels und genetische Polymorphismen. Urinproben werden eingefroren und in einer Biobank für die anschließende Untersuchung von Biomarkern gelagert.

STATISTISCHE ANALYSE:

Die deskriptive Analyse umfasst absolute und relative Häufigkeiten für die qualitativen Variablen, Mittelwerte und Standardabweichungen für die kontinuierlichen Variablen, die einer Normalverteilung folgen, und den Median- und Interquartilbereich in den Fällen, die keiner Normalverteilung folgen. Ihre Verteilung wird bei qualitativen Variablen mit dem Chi-Quadrat-Test und bei quantitativen Variablen mit Normalverteilung mit dem Student-t-Test oder ANOVA oder andernfalls mit dem nichtparametrischen Mann-Whitney-U- oder Kruskal-Wallis-Test analysiert wird für diejenigen ohne Normalverteilung verwendet. Die Korrelation zwischen quantitativen Variablen wird je nach Verteilung mit dem Pearson- oder Spearman-Test analysiert. Das Vorhandensein von Kollinearität zwischen 2 Variablen wird analysiert, um die Variable einzugeben, die die Ergebnisvariable im multivariaten Modell besser vorhersagt. Die multivariate Analyse wird unter Verwendung der logistischen Regression durchgeführt, wenn die abhängige Variable qualitativ ist, oder der linearen Regression, wenn sie quantitativ ist. Als Maß für die Assoziation werden Beta-Regressionskoeffizienten, Odds Ratios (ORs) und ihre jeweiligen 95 %-Konfidenzintervalle geschätzt. In der Längsschnittstudie wird die Inzidenz von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität sowie Mortalität jeglicher Ursache analysiert, basierend auf den in der MU verwendeten diagnostischen Tests und den mittels Cox-Regression untersuchten Biomarkern. Die statistische Signifikanz wird auf einen p-Wert < 0,05 gesetzt.