ILERVAS-projekti: Subkliinisen verisuonisairauden ja piilevän munuaistaudin esiintyvyyden arviointi (ILERVAS)

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU JA VÄESTÖ:

Satunnaistettu interventiotutkimus. Vuosina 2015–2018 16 660 osallistujaa (8 330 interventioryhmässä (mobiiliyksikön seurantaryhmä) ja 8 330 ei interventioryhmässä (elektronisen lääketieteellisen historian seurantaryhmä)) oli iältään 45–70 vuotta, joilla ei ollut aiempaa sydän- ja verisuonisairauksia sairaus ja vähintään yksi kardiovaskulaarinen riskitekijä valitaan satunnaisesti Lleidan maakunnassa Espanjassa. Lleidan (Espanja) yliopistollisen sairaalan Arnau de Vilanovan eettinen komitea hyväksyi protokollan. Kaikki potilaat allekirjoittivat tietoisen suostumuksen. Tutkimus toteutettiin Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti.

TIETOLÄHDE JA VÄLINEET TIETOJEN KERUUTA VARTEN:

Mobiiliyksikössä (MU) tallennetaan kliiniset, sosiodemografiset ja antropometriset tiedot. Potilaat arvioidaan valtimoiden ultraäänitutkimuksella (kaulavaltimon, reisiluun, transkraniaalinen ja vatsa-aortta), nilkka-olkavartaloindeksillä, pulssiaallon nopeudella, spirometrialla, pitkälle edenneiden glykaation lopputuotteiden määrityksellä, eteisvärinäseulonnalla, kuivaveren pistetestillä ja virtsan analyysillä. Lisäksi DNA-, RNA-, sylki-, veri- ja virtsanäytteitä kerätään ja säilytetään biopankkiin uusien biomarkkereiden tunnistamiseksi omikkitutkimuksilla. Lisäksi rekisteröidään koko Lleidan maakunnan ilmasto-, ilmansaaste- ja siitepölytiedot. Lisäksi kerätään muuttujia, kuten liikuntaa, ruokavaliota ja päiväaikaa.

Ei interventioryhmässä (Electronic Medical History Follow-up Group) osallistujia seurataan heidän sähköisten sairauskertomustensa kautta. Sosiodemografiset (ikä, sukupuoli, rotu, siviilisääty, koulutus ja työllisyys), kliiniset ja antropometriset tiedot kerätään sähköisesti.

OSALLISTUJAN VALINTA:

Yhteensä 410 246 e-CAP:n avoimen historian omaavasta henkilöstä (24.10.2014) tunnistetaan osallistumiskriteerit täyttävä tutkimuspopulaatio. Näistä yhteensä 16 660 henkilöä (8 330 interventioryhmässä ja 8 330 ei interventioryhmässä) valitaan yksinkertaisella satunnaistuksella ilman korvaamista perusterveydenhuollon alueen, perusterveydenhuollon (PC) tai lääkärin vastaanoton määrittelemistä klustereista. MU:ssa yhden vuoden aikana vierailevien ihmisten kokonaismäärän mukaan. Valitun interventioryhmän osallistujille tiedotetaan tutkimuksen tavoitteista ja diagnostisista testeistä.

SEURANTAJAKSI:

CV-tapahtumien alkamisen tarkkailemiseksi on asetettu vähintään 10 vuoden seurantajakso. Mobiiliyksikön seurantaryhmässä tehdään toinen käynti neljän vuoden rekrytoinnin jälkeen.

SYDÄN-VERISUONITAPAHTUMAT JA CKD:N EDISTYMINEN:

CV-tapahtuman alkaminen kirjataan kansainvälisen tilastollisen tautiluokituksen (ICD-10) 10. version mukaan, joka sisältää: angina pectoris, sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö, sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriöt, ääreisvaltimot minkä tahansa valtimoalueen sairaus, aortan aneurysma, revaskularisaatio ja angioplastia. Samoin potilaan kuolinsyy, olipa se CV-peräinen (sydäninfarkti, rytmihäiriö, sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö, aortan aneurysma, suoliliepeen infarkti tai äkillinen kuolema) tai muu kuin CV-peräinen (infektiot, syövät, tapaturma tai munuaissairaus) tallennetaan. CV-tapahtumien tunnistamiseen käytettävät tietolähteet ovat: potilaskertomusten tarkastelu (e-CAP:n kautta) ja Katalonian kuolleisuusrekisterin kuuleminen. CKD:n eteneminen määritellään kreatiniinin kaksinkertaistumiseksi tai munuaiskorvaushoitoon siirtymiseksi, ja se kerätään myös e-CAP:n kautta.

KLIINISET JA BIOKEMIALLISET TIEDOT:

Tallennetaan seuraavat muuttujat: paino, pituus, vyötärön ympärysmitta ja niskan ympärysmitta, painoindeksi kg/m2, paastotunnit, systolinen verenpaine, diastolinen verenpaine ja pulssin paine (mmHg). Verenpaine mitataan 3 kertaa (Omron 6®) 2 minuutin välein ja kahden viimeisen keskiarvo kerätään. Kuivatun kapillaariveren testiä (sormenpääpunktio) käytetään kreatiniinin, virtsahapon ja kokonaiskolesterolin määrittämiseen käyttäen reflotron® Plus -järjestelmää (Roche). Tapauksissa, joissa kokonaiskolesteroli on yli 200 mg/dl, täydellinen lipidiprofiili (HDL-kolesteroli, LDL-kolesteroli ja triglyseridit) määritetään käyttämällä Cobas B 101® -järjestelmää, Roche. Myös ei-HDL-kolesterolitasot, glykoitu hemoglobiini (Cobas B 101 -järjestelmä, Roche) ja CKD-EPI glomerulussuodatusnopeus määritetään. Albuminuria ja albumiini/kreatiniini-suhde määritetään virtsanäytteestä spontaanista virtsaamisesta, joka on kerätty MU:ssa käyttämällä Clinitek Microalbumin 2 -reagenssiliuskoja ja Siemens Clinitek Status® -analysaattoria.

VALTIMEN ULTRAÄÄNI:

Tutkimuksen ja lukemisen suorittaa 2 verisuonikuvantamiseen erikoistunutta sairaanhoitajaa noudattaen standardoitua protokollaa potilaan ollessa makuuasennossa. Käytössä on VIVID I -version BT12 ultraäänijärjestelmä (GE Healthcare). Järjestelmässä on 12L-RS/4-13 MHz lineaarinen anturi (kaula- ja reisivaltimot), 4C-RS/1,5-6 MHz kupera anturi (vatsa-aortta) ja 3SRS/1,5-2,5 MHz sektorianturi (transkraniaalinen). Siinä on myös moduuli intima-median paksuuden mittaamiseksi ja pulssi Doppler-ultraääni hemodynaamisten poikkeavuuksien arvioimiseksi siinä tapauksessa, että atheromatous plakit ovat läsnä, ja myös kallonsisäisen verenkierron analysoimiseksi. DICOM-verkkoyhteysjärjestelmää käytetään tulosten ja ultraäänikuvien tallentamiseen verkossa e-CAP:iin.

Kaulavaltimot: yhteensä 8 verisuonialuetta analysoidaan (yleinen kaulavaltimo, haarautuma tai bulb, sisäinen kaulavaltimo ja ulkoinen kaulavaltimo) potilaan ollessa makuuasennossa ja pää käännettynä tutkimuksessa 45º vastakkaiselle puolelle.

Reisivaltimot: Kun potilas on makuuasennossa, plakin esiintyminen yhteisessä reisivaltimossa (1 cm proksimaalisesti haarautumasta) ja pinnallisessa reisivaltimossa molemmilta puolilta tutkitaan. Plakin määritelmä noudattaa samoja edellisiä kriteerejä.

Vatsa-aortta: 60-vuotiaat ja sitä vanhemmat miehet. Kun potilas on makuuasennossa, vatsa-aortta tutkitaan vatsan keskilinjalta rintalastan tyvestä aina suoliluun valtimoiden haarautumiseen asti. Aksiaalisessa leikkauksessa kohdista, joissa havaitaan suurempi halkaisija, otetaan 2 kuvaa aortasta ja tehdään 2 mittausta (etu-posterior ja lateraali-lateral). Aortan aneurysman katsotaan olevan läsnä, kun halkaisija on yli 3 cm.

Transkraniaalinen ultraääni: Willis-ympyrän valtimot ja niiden haarat soitetaan transtemporaalisten ja transforaminaalisten akustisten ikkunoiden läpi. Kunkin kallonsisäisen valtimon Doppler-spektri määritetään käyttämällä värikoodattua signaalia. Virtauksen suunta, systolinen huippunopeus, keskimääräinen virtausnopeus ja diastolinen virtausnopeus määritetään. Kallonsisäistä kaulavaltimoa, mediaalista aivovaltimoa M1- ja M2-segmenteissä, etuaivovaltimoa (segmentti A1) ja taka-aivovaltimoa segmenteissä P1 ja P2 tutkitaan transtemporaalisen akustisen ikkunan kautta. Selkärankavaltimoiden V4-segmenttiä ja tyvivaltimoa tutkitaan transforaminaalisen akustisen ikkunan kautta. Jokaisella potilaalla ahtauman lukumäärä, sijainti ja vakavuus kirjataan. Baumgartnerin kriteereitä käytetään ahtauman vakavuuden määrittämiseen systolisen aallon huippunopeuteen (kohtalainen tai vakava ahtauma, jos se on ≥155/220 cm/s mediaalisen aivovaltimolle, ≤120/≥155 cm/s aivovaltimolle anteriorinen aivovaltimo, ≥100/≥145 cm/s taka-aivovaltimon ja tyvivaltimon osalta ja ≥90/≥120 cm/s nikamavaltimon osalta).

NILKKA-OLTAHAKEMISTO:

Käytetään jatkuvaa Doppleria (Hadecco ES100X MiniDop®), verenpainemittaria ja verenpainemansetteja (Riester minimus III®). Systolinen verenpaine mitataan molemmissa raajoissa olkavarresta, säärivaltimosta ja dorsalis pedis -valtimosta. Kummankin jalan sääriluun ja polkimen systolisen verenpaineen ja olkavarren korkeamman verenpaineen väliset suhteet lasketaan. Kunkin raajan lopullinen arvo on alempi arvo, joka on saatu sääriluun ja polkimen verenpaineen välillä. Nilkka-olkivarren indeksin arvon <0,9 katsotaan viittaavan ahtaumaan; arvoa <0,7 pidetään ahtaumana ja arvon ≥1,4 katsotaan viittaavan valtimon jäykkyyteen.

SPIROMETRIA:

Spirometriaa käytetään keuhkojen kapasiteetin arvioimiseen. Sen suorittaa sama sairaanhoitaja, joka mittaa pakotetun vitaalikapasiteetin (FVC); pakotettu uloshengitystilavuus sekunnissa (FEV1); FEV1:n ja FVC:n välinen suhde ja normaalin alaraja prosentteina.

EDISTYNYT GLYKAATIOTUOTTEIDEN MÄÄRITTÄMINEN:

Ne mitataan kyynärvarren ihon autofluoresenssilla (SAF) AGE Reader -järjestelmällä® (Diagnostics, Alankomaat). SAF mitataan spektrofotometrialla, joka lasketaan heijastuneen valon intensiteetin suhteessa taittuneeseen valoon. Saatu tulos jaetaan neljään CV-riskiryhmään iän ja sukupuolen mukaan.

ETEISVÄRINÄN SEULONTA:

Eteisvärinän esiintyminen arvioidaan SRA-laitteella® (EVINA Health Solutions) tunnin ajan MU:ssa.

PULSSIAALTONOPEUS:

Pulssiaallon nopeutta (PWV) käytetään valtimoiden jäykkyyden indikaattorina. Se mitataan ei-invasiivisesti kaulavaltimon ja reisiluun PWV:llä (cfPWV) standardiprotokollien mukaisesti.

BIOLOGINEN NÄYTTEKERÄIMÄ:

Verinäytteet otetaan käden tai käsivarren ääreislaskimosta seerumin, plasman, DNA:n ja RNA:n saamiseksi. Lisäksi kerätään sylkinäyte. Nämä näytteet valmistetaan erinä standardoidun protokollan mukaisesti ja lähetetään pakastettuna (kuivajää) keskitettyyn biopankkiin (IRBLleida Biobank, Espanja) käsittelyä ja varastointia varten myöhempiä CV-, tulehdus- ja tulehdustutkimuksia varten. mineraaliaineenvaihdunnan biomarkkerit ja geneettiset polymorfismit. Virtsanäytteet pakastetaan ja varastoidaan biopankkiin myöhempää biomarkkereiden tutkimusta varten.

TILASTOLLINEN ANALYYSI:

Kuvaava analyysi sisältää kvalitatiivisten muuttujien absoluuttiset ja suhteelliset taajuudet, normaalijakaumaa noudattavien jatkuvien muuttujien keskiarvot ja keskihajonnan sekä mediaani- ja kvartiilivälit tapauksissa, jotka eivät noudata normaalijakaumaa. Niiden jakautuminen analysoidaan khin-neliötestillä kvalitatiivisten muuttujien tapauksessa ja Studentin t-testillä tai ANOVAlla kvantitatiivisille muuttujille, joilla on normaalijakauma, tai jos tämä ei onnistu, ei-parametrisilla Mann-Whitney U- tai Kruskal-Wallis -testeillä. käytetään niille, joilla ei ole normaalijakaumaa. Kvantitatiivisten muuttujien välistä korrelaatiota analysoidaan Pearsonin tai Spearmanin testillä jakaumasta riippuen. Kahden muuttujan välisen kollineaarisuuden olemassaolo analysoidaan, jotta saadaan se muuttuja, joka ennustaa paremmin tulosmuuttujan monimuuttujamallissa. Monimuuttujaanalyysi suoritetaan käyttämällä logistista regressiota, jos riippuvainen muuttuja on kvalitatiivinen, tai lineaarista regressiota, jos se on kvantitatiivinen. Beeta-regressiokertoimet, todennäköisyyssuhteet (OR:t) ja niitä vastaavat 95 %:n luottamusvälit arvioidaan assosiaatiomittareina. Pitkittäistutkimuksessa analysoidaan sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyttä ja kuolleisuutta sekä mistä tahansa syystä johtuvaa kuolleisuutta MU:ssa käytettyjen diagnostisten testien ja Cox-regressiolla tutkittujen biomarkkerien perusteella. Tilastollinen merkitsevyys asetetaan p-arvoon < 0,05.