Projekt ILERVAS: ocena częstości występowania subklinicznej choroby naczyniowej i ukrytej choroby nerek (ILERVAS)

PROJEKT BADANIA I POPULACJA:

Randomizowane badanie interwencyjne. W latach 2015-2018 16 660 uczestników (8330 w grupie interwencyjnej (Mobile Unit Follow-up Group) i 8330 w grupie bez interwencji (Electronic Medical History Follow-up Group)) w wieku od 45 do 70 lat bez wcześniejszej historii chorób sercowo-naczyniowych z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego zostanie losowo wybrana z prowincji Lleida w Hiszpanii. Komisja Etyki Szpitala Uniwersyteckiego Arnau de Vilanova w Lleida (Hiszpania) zatwierdziła protokół. Wszyscy pacjenci podpisali świadomą zgodę. Badanie przeprowadzono zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej.

ŹRÓDŁO INFORMACJI I NARZĘDZIA DO ZBIERANIA DANYCH:

W Jednostce Mobilnej (MU) rejestrowane będą dane kliniczne, socjodemograficzne i antropometryczne. Pacjenci będą oceniani za pomocą USG tętnic (szyjnych, udowych, przezczaszkowych i brzusznych), wskaźnika kostka-ramię, prędkości fali tętna, spirometrii, oznaczania końcowych produktów zaawansowanej glikacji, skriningu migotania przedsionków, testu suchej plamki krwi i analizy moczu. Ponadto próbki DNA, RNA, śliny, krwi i moczu będą gromadzone i przechowywane w biobanku w celu identyfikacji nowych biomarkerów za pomocą badań omicznych. Dodatkowo rejestrowane będą dane dotyczące klimatu, zanieczyszczenia powietrza i pyłków unoszących się w powietrzu z całej prowincji Lleida. Ponadto zbierane będą zmienne, takie jak ćwiczenia fizyczne, dieta i pora dnia.

W grupie bez interwencji (grupa obserwacji elektronicznej historii medycznej) uczestnicy będą śledzeni poprzez ich elektroniczną dokumentację medyczną. Dane socjodemograficzne (wiek, płeć, rasa, stan cywilny, wykształcenie i status pracy), kliniczne i antropometryczne oraz będą gromadzone elektronicznie.

WYBÓR UCZESTNIKÓW:

Spośród łącznie 410 246 osób z otwartą historią w e-CAP (stan na 24 października 2014 r.) zostanie wyłoniona populacja badana spełniająca kryteria włączenia. Spośród nich łącznie 16 660 osób (8 330 w grupie interwencyjnej i 8 330 w grupie nieinterwencyjnej) zostanie wybranych w drodze prostej randomizacji bez zastępowania, w ramach klastrów określonych przez obszar podstawowej opieki zdrowotnej, ośrodek podstawowej opieki zdrowotnej (PC) lub gabinet lekarski, w zgodnie z ogólną liczbą osób, które mogą być odwiedzane w MU w okresie jednego roku. Uczestnicy wybranej grupy interwencyjnej zostaną poinformowani o celach badania i testach diagnostycznych.

OKRES KONTROLNY:

Ustalono minimalny 10-letni okres obserwacji w celu obserwacji wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. W grupie Mobile Unit Follow-up druga wizyta odbędzie się po czterech latach rekrutacji.

ZDARZENIA SERCOWO-NACZYNIOWE I PROGRESJA CKD:

Początek zdarzenia sercowo-naczyniowego zostanie odnotowany zgodnie z 10. wersją Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób (ICD-10), która obejmuje: dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, przemijający napad niedokrwienny, udar naczyniowo-mózgowy, niewydolność serca, arytmię, tętnicę obwodową choroby, tętniaka aorty, rewaskularyzacji i angioplastyki dowolnego obszaru tętnicy. Podobnie przyczyna zgonu pacjenta, czy to pochodzenia sercowo-naczyniowego (zawał mięśnia sercowego, arytmia, niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy, tętniak aorty, zawał krezki lub nagła śmierć), czy pochodzenia niezwiązanego z CV (infekcje, nowotwory, wypadek lub choroba nerek) będzie zostać nagrany. Źródłami informacji wykorzystywanymi do identyfikacji zdarzeń sercowo-naczyniowych będą: przegląd dokumentacji medycznej (poprzez e-CAP) oraz konsultacja z katalońskim rejestrem zgonów. Progresję CKD definiuje się jako podwojenie poziomu kreatyniny lub rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego i będzie ona również gromadzona za pośrednictwem e-CAP.

DANE KLINICZNE I BIOCHEMICZNE:

Rejestrowane będą następujące zmienne: waga, wzrost, obwód talii i obwód szyi, wskaźnik masy ciała w kg/m2, godziny postu, skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi i ciśnienie tętna (mmHg). Ciśnienie krwi będzie mierzone 3 razy (Omron 6®) w odstępach 2-minutowych i zbierana będzie średnia z ostatnich 2. Wysuszona krew włośniczkowa (nakłucie palca) zostanie wykorzystana do oznaczenia kreatyniny, kwasu moczowego i cholesterolu całkowitego przy użyciu systemu reflotron® Plus (Roche). W przypadkach, w których cholesterol całkowity jest większy niż 200 mg/dl, pełny profil lipidowy (cholesterol HDL, cholesterol LDL i trójglicerydy) zostanie określony za pomocą systemu Cobas B 101® firmy Roche. Oznaczone zostaną również poziomy cholesterolu nie-HDL, hemoglobiny glikowanej (system Cobas B 101, Roche), wskaźnik przesączania kłębuszkowego CKD-EPI. Albuminuria i stosunek albumina/kreatynina będą oznaczane w próbce moczu z mikcji spontanicznej pobranej w MU przy użyciu pasków odczynników Clinitek Microalbumin 2 Reagent Strips i analizatora Siemens Clinitek Status®.

USG TĘTNIC:

Badanie i odczyt będą wykonywane przez 2 pielęgniarki wyspecjalizowane w diagnostyce obrazowej naczyń, zgodnie ze standardowym protokołem z pacjentem leżącym na plecach. Zastosowany zostanie aparat ultrasonograficzny VIVID I wersja BT12 (GE Healthcare). System posiada sondę liniową 12L-RS/4-13 MHz (tętnice szyjne i udowe), sondę 4C-RS/1.5-6 Sonda wypukła MHz (aorta brzuszna) i sonda sektorowa 3SRS/1,5-2,5 MHz (przezczaszkowa). Posiada również moduł do pomiaru grubości błony wewnętrznej i środkowej oraz pulsacyjnego ultrasonografii dopplerowskiej do oceny nieprawidłowości hemodynamicznych w przypadku obecności blaszek miażdżycowych, a także do analizy krążenia wewnątrzczaszkowego. Do rejestracji wyników i obrazów USG online w e-CAP zostanie wykorzystany system łączności sieciowej DICOM.

Tętnice szyjne: analizowanych będzie łącznie 8 obszarów naczyniowych (wspólna tętnica szyjna, bifurkacja lub opuszka tętnicy szyjnej, tętnica szyjna wewnętrzna i tętnica szyjna zewnętrzna), z pacjentem leżącym na plecach i głową obróconą o 45º w stronę przeciwną podczas badania.

Tętnice udowe: u pacjenta leżącego w pozycji leżącej zostanie zbadana obecność blaszki miażdżycowej w tętnicy udowej wspólnej (1 cm proksymalnie do rozwidlenia) oraz w tętnicy udowej powierzchownej po obu stronach. Definicja płytki jest zgodna z tymi samymi poprzednimi kryteriami.

Aorta brzuszna: u mężczyzn w wieku 60 lat i starszych. W przypadku pacjenta leżącego na plecach aorta brzuszna zostanie zbadana w linii środkowej brzucha od podstawy mostka do rozwidlenia tętnic biodrowych. W przekroju osiowym, w miejscach, w których obserwuje się większą średnicę, zostaną wykonane 2 zdjęcia aorty i wykonane zostaną 2 pomiary (przedni-tylny i boczny-boczny). Tętniak aorty uważa się za obecny, gdy średnica jest większa niż 3 cm.

USG przezczaszkowe: tętnice koła Willisa i ich odgałęzienia będą naświetlane przez transskroniowe i transforaminalne okna akustyczne. Widmo Dopplera każdej tętnicy wewnątrzczaszkowej zostanie określone przy użyciu sygnału oznaczonego kolorem. Ustalony zostanie kierunek przepływu, szczytowa prędkość skurczowa, średnia prędkość przepływu i rozkurczowa prędkość przepływu. Wewnątrzczaszkowa tętnica szyjna, przyśrodkowa tętnica mózgowa w segmentach M1 i M2, przednia tętnica mózgowa (segment A1) oraz tylna tętnica mózgowa w segmentach P1 i P2 będą badane przez międzyskroniowe okno akustyczne. Odcinek V4 tętnic kręgowych i tętnicy podstawnej będzie badany przez transforaminalne okno akustyczne. U każdego pacjenta rejestrowana jest liczba, lokalizacja i nasilenie zwężenia. Kryteria Baumgartnera zostaną zastosowane do określenia ciężkości zwężenia na podstawie szczytowej prędkości fali skurczowej (zwężenie umiarkowane do ciężkiego, jeśli wynosi ≥155/220 cm/s dla tętnicy przyśrodkowej mózgu, ≤120/≥155 cm/s dla tętnicy przedniej mózgu, ≥100/≥145 cm/s dla tętnicy tylnej mózgu i tętnicy podstawnej oraz ≥90/≥120 cm/s dla tętnicy kręgowej).

WSKAŹNIK KOSTKO-RAMIENNY:

Zostanie użyty ciągły Doppler (Hadecco ES100X MiniDop®), sfigmomanometr i mankiety do pomiaru ciśnienia krwi (Riester minimus III®). Skurczowe ciśnienie krwi będzie mierzone w tętnicy ramiennej, tętnicy piszczelowej tylnej i tętnicy grzbietowej stopy w obu kończynach. Zostaną obliczone stosunki między skurczowym ciśnieniem krwi w kości piszczelowej i stopy w każdej nodze a wyższym ciśnieniem krwi w ramieniu. Ostateczna wartość dla każdej kończyny będzie niższą wartością uzyskaną między piszczelowym a pedałowym ciśnieniem krwi. Wartość wskaźnika kostka-ramię <0,9 będzie uważana za sugerującą zwężenie; wartość <0,7 będzie uważana za zwężenie, a wartość ≥1,4 za sugerującą sztywność tętnicy.

SPIROMETRIA:

Spirometria posłuży do oceny pojemności płuc. Zostanie ona wykonana przez tę samą pielęgniarkę, która dokona pomiaru natężonej pojemności życiowej (FVC); wymuszona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy (FEV1); stosunek FEV1 i FVC do dolnej granicy normy w procentach.

OZNACZANIE ZAAWANSOWANYCH PRODUKTÓW KOŃCA GLIKACJI:

Zostaną one zmierzone za pomocą autofluorescencji skóry (SAF) na przedramieniu za pomocą systemu AGE Reader® (Diagnostics, Holandia). SAF mierzy się za pomocą spektrofotometrii, która jest obliczana jako stosunek natężenia światła odbitego do światła załamanego. Uzyskany wynik zostanie podzielony na 4 grupy ryzyka CV z uwzględnieniem wieku i płci.

BADANIE PRZESIEWOWE W MIGTANIU PRZEDSIĘBIORSTW:

Obecność migotania przedsionków będzie oceniana za pomocą urządzenia SRA® (EVINA Health Solutions) przez godzinę w MU.

PRĘDKOŚĆ FALI PULSU:

Prędkość fali tętna (PWV) zostanie wykorzystana jako wskaźnik sztywności tętnic. Będzie mierzona nieinwazyjnie za pomocą PWV od tętnicy szyjnej do kości udowej (cfPWV) zgodnie ze standardowymi protokołami.

POBIERANIE PRÓBEK BIOLOGICZNYCH:

Zostaną pobrane próbki krwi z żyły obwodowej ręki lub przedramienia w celu uzyskania surowicy, osocza, DNA i RNA. Ponadto zostanie pobrana próbka śliny. Próbki te zostaną przygotowane w porcjach zgodnie ze standardowym protokołem i przesłane zamrożone (suchy lód) do scentralizowanego biobanku (IRBLleida Biobank, Hiszpania) w celu przetworzenia i przechowywania do dalszych badań CV, chorób zapalnych i biomarkery metabolizmu minerałów i polimorfizmy genetyczne. Próbki moczu zostaną zamrożone i przechowywane w biobanku do późniejszego badania biomarkerów.

ANALIZA STATYSTYCZNA:

Analiza opisowa będzie obejmować bezwzględne i względne częstości dla zmiennych jakościowych, średnie i odchylenia standardowe dla zmiennych ciągłych, które mają rozkład normalny, oraz medianę i rozstęp międzykwartylowy w przypadkach, które nie mają rozkładu normalnego. Ich rozkład będzie analizowany za pomocą testu chi-kwadrat w przypadku zmiennych jakościowych oraz testu t-Studenta lub ANOVA dla zmiennych ilościowych o rozkładzie normalnym lub, w przypadku jego braku, nieparametrycznych testów U Manna-Whitneya lub Kruskala-Wallisa będzie używany dla tych bez rozkładu normalnego. Korelacja między zmiennymi ilościowymi będzie analizowana przy pomocy testu Pearsona lub Spearmana, w zależności od rozkładu. Istnienie współliniowości między 2 zmiennymi zostanie przeanalizowane w celu wprowadzenia zmiennej, która lepiej przewiduje zmienną wynikową w modelu wielowymiarowym. Analiza wielowymiarowa zostanie przeprowadzona przy użyciu regresji logistycznej, jeśli zmienna zależna jest jakościowa lub regresji liniowej, jeśli jest ilościowa. Współczynniki regresji beta, iloraz szans (OR) i odpowiadające im 95% przedziały ufności zostaną oszacowane jako miary związku. W badaniu podłużnym przeanalizowana zostanie zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, w oparciu o testy diagnostyczne stosowane w MU i biomarkery badane za pomocą regresji Coxa. Istotność statystyczna zostanie ustalona na poziomie p < 0,05.