Projekt ILERVAS: Hodnocení prevalence subklinického vaskulárního onemocnění a skrytého onemocnění ledvin (ILERVAS)

STUDIJNÍ NÁVRH A POPULACE:

Randomizovaná intervenční studie. Od roku 2015 do roku 2018 bylo 16 660 účastníků (8 330 v intervenční skupině (skupina sledování mobilních jednotek) a 8 330 ve skupině bez intervence (skupina sledování elektronické anamnézy)) ve věku 45 až 70 let bez předchozí kardiovaskulární anamnézy onemocnění a s alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem budou náhodně vybrány v provincii Lleida ve Španělsku. Etická komise Fakultní nemocnice Arnau de Vilanova v Lleidě (Španělsko) protokol schválila. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas. Studie byla provedena podle zásad Helsinské deklarace.

ZDROJ INFORMACÍ A NÁSTROJŮ PRO SBĚR ÚDAJŮ:

V Mobilní jednotce (MU) se budou zaznamenávat klinická, sociodemografická a antropometrická data. Pacienti budou hodnoceni ultrazvukem tepen (karotidní, femorální, transkraniální a břišní aorta), kotník-pažním indexem, rychlostí pulzní vlny, spirometrií, stanovením pokročilých konečných produktů glykace, screeningem fibrilace síní, testem suché krve a analýzou moči. Kromě toho budou vzorky DNA, RNA, slin, krve a moči shromážděny a uloženy v biobance k identifikaci nových biomarkerů pomocí omických studií. Kromě toho budou registrovány údaje o klimatu, látkách znečišťujících ovzduší a pylu přenášených vzduchem z celé provincie Lleida. Kromě toho budou shromažďovány proměnné, jako je fyzické cvičení, strava a denní doba.

Ve skupině bez intervence (Skupina sledování elektronické anamnézy) budou účastníci sledováni prostřednictvím jejich elektronických lékařských záznamů. Sociodemografické údaje (věk, pohlaví, rasa, rodinný stav, vzdělání a pracovní stav), klinické a antropometrické údaje a budou shromažďovány elektronicky.

VÝBĚR ÚČASTNÍKA:

Z celkového počtu 410 246 osob s otevřenou historií v e-CAP (24. října 2014) bude identifikována studovaná populace, která splňuje kritéria pro zařazení. Z toho celkem 16 660 osob (8 330 v intervenční skupině a 8 330 ve skupině bez intervence) bude vybráno prostou randomizací bez náhrady, v rámci shluků definovaných oblastí základní zdravotní péče, centrem primární péče (PC) nebo ordinací lékaře, v podle celkového počtu osob, které lze navštívit na MU za období jednoho roku. Účastníci vybrané intervenční skupiny budou informováni o cílech studie a diagnostických testech.

NÁSLEDNÉ OBDOBÍ:

Bylo stanoveno minimálně 10leté období sledování pro pozorování nástupu KV příhod. Ve skupině sledování mobilních jednotek bude po čtyřech letech náboru provedena druhá návštěva.

KARDIOVASKULÁRNÍ UDÁLOSTI A PROGRESE CKD:

Vznik KV příhody bude zaznamenán podle 10. verze Mezinárodní statistické klasifikace nemocí (MKN-10), která zahrnuje: anginu pectoris, infarkt myokardu, tranzitorní ischemickou ataku, cévní mozkovou příhodu, srdeční selhání, arytmii, periferní tepnu onemocnění, aneuryzma aorty, revaskularizace a angioplastika jakékoli oblasti tepny. Stejně tak příčina smrti pacienta, ať už KV původu (infarkt myokardu, arytmie, srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, aneuryzma aorty, mezenterický infarkt nebo náhlá smrt) nebo ne KV původu (infekce, rakovina, nehoda nebo onemocnění ledvin) bude být zaznamenán. Informační zdroje používané k identifikaci KV příhod budou: revize lékařských záznamů (prostřednictvím e-CAP) a konzultace katalánského registru úmrtnosti. Progrese CKD je definována jako zdvojnásobení kreatininu nebo vstup do renální substituční terapie a bude také sledována prostřednictvím e-CAP.

KLINICKÉ A BIOCHEMICKÉ ÚDAJE:

Zaznamenány budou následující proměnné: hmotnost, výška, obvod pasu a krku, index tělesné hmotnosti v kg/m2, hodiny hladovění, systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak a pulsní tlak (mmHg). Krevní tlak bude měřen 3krát (Omron 6®) ve 2minutových intervalech a bude se sbírat průměr z posledních 2. Pro stanovení kreatininu, kyseliny močové a celkového cholesterolu bude použito vyšetření suché kapilární krve (punkce z prstu) pomocí systému reflotron® Plus (Roche). V případech, kdy je celkový cholesterol vyšší než 200 mg/dl, bude úplný lipidový profil (HDL cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) stanoven pomocí systému Cobas B 101®, Roche. Dále budou stanoveny hladiny non-HDL cholesterolu, glykovaný hemoglobin (systém Cobas B 101, Roche), rychlost CKD-EPI glomerulární filtrace. Albuminurie a poměr albumin/kreatinin budou stanoveny ve vzorku moči ze spontánní mikce odebrané na MU pomocí reagenčních proužků Clinitek Microalbumin 2 a analyzátoru Siemens Clinitek Status®.

ULTRAZVUK TEPINY:

Vyšetření a odečet provedou 2 sestry specializované na vaskulární zobrazovací diagnostiku dle standardizovaného protokolu s pacientem v proležení na zádech. Bude použit ultrazvukový systém VIVID I verze BT12 (GE Healthcare). Systém má lineární sondu 12L-RS/4-13 MHz (karotidní a femorální tepny), 4C-RS/1,5-6 MHz konvexní sonda (abdominální aorta) a 3SRS/ 1,5-2,5 MHz sektorová sonda (transkraniální). Má také modul pro měření tloušťky intimy a média a pulzní dopplerovský ultrazvuk pro posouzení hemodynamických abnormalit v případě přítomnosti ateromatózních plátů a také pro analýzu intrakraniálního oběhu. Systém síťové konektivity DICOM bude použit k online záznamu výsledků a ultrazvukových snímků v e-CAP.

Krkavice: bude analyzováno celkem 8 cévních oblastí (běžná krkavice, bifurkace nebo bulbus, vnitřní krkavice a zevní krkavice), přičemž pacient je v proležení na zádech a při vyšetření má hlavu otočenou o 45º na opačnou stranu.

Femorální tepny: u pacienta v dekubitu na zádech bude vyšetřena přítomnost plaku v a. femoralis communis (1 cm proximálně od bifurkace) a povrchové arteria femoralis na obou stranách. Definice plaku se řídí stejnými předchozími kritérii.

Břišní aorta: u mužů ve věku 60 let a starších. U pacienta v dekubitu na zádech bude vyšetřena břišní aorta ve střední čáře břicha od báze hrudní kosti až po rozdvojení ilických tepen. V axiálním řezu, v místech, kde je pozorován větší průměr, budou zachyceny 2 snímky aorty a budou provedena 2 měření (předozadní a laterálně-laterální). Aneuryzma aorty bude považováno za přítomné, pokud je průměr větší než 3 cm.

Transkraniální ultrazvuk: tepny Willisova kruhu a jejich větve budou insonovány přes transtemporální a transforaminální akustická okna. Dopplerovské spektrum každé intrakraniální tepny bude určeno pomocí barevně kódovaného signálu. Bude stanoven směr proudění, špičková systolická rychlost, střední rychlost proudění a diastolická rychlost proudění. Transtemporálním akustickým oknem budou studovány intrakraniální krční tepna, střední mozková tepna v segmentech M1 a M2, přední mozková tepna (segment A1) a zadní mozková tepna v segmentech P1 a P2. Přes transforaminální akustické okno bude studován segment V4 vertebrálních arterií a bazilární arterie. U každého pacienta bude zaznamenán počet, lokalizace a závažnost stenózy. Baumgartnerova kritéria budou použita ke stanovení závažnosti stenózy na základě maximální rychlosti systolické vlny (střední až závažná stenóza, pokud je ≥155/220 cm/s pro a. cerebrial medialis, ≤120/≥155 cm/s pro přední cerebrální tepna, ≥100/≥145 cm/s pro zadní mozkovou tepnu a basilární tepnu a ≥90/≥120 cm/s pro vertebrální tepnu).

KOTNÍK-BRACHIÁLNÍ INDEX:

Bude použit kontinuální Doppler (Hadecco ES100X MiniDop®), tlakoměr a manžety na měření krevního tlaku (Riester minimus III®). Systolický krevní tlak bude měřen v a. brachialis, arteria tibialis posterior a arteria dorsalis pedis na obou končetinách. Budou vypočteny poměry mezi tibiálním a pedálním systolickým krevním tlakem v každé noze a vyšším brachiálním krevním tlakem. Konečná hodnota pro každou končetinu bude nižší z hodnot získaných mezi tibiálním a pedálním krevním tlakem. Hodnota kotník-pažního indexu <0,9 bude považována za náznak stenózy; hodnota <0,7 bude považována za stenózu a hodnota ≥1,4 bude považována za naznačující arteriální rigiditu.

SPIROMETRIE:

K posouzení kapacity plic bude použita spirometrie. Provede ji stejná sestra, která bude měřit usilovnou vitální kapacitu (FVC); objem usilovného výdechu za jednu sekundu (FEV1); poměr mezi FEV1 a FVC a spodní hranicí normality v procentech.

STANOVENÍ VÝROBKŮ S POKROČILOU GLYKACE:

Budou měřeny pomocí autofluorescence kůže (SAF) na předloktí pomocí systému AGE Reader® (Diagnostics, Nizozemí). SAF se měří pomocí spektrofotometrie, která se vypočítá jako vztah intenzity odraženého světla ve srovnání se světlem lomeným. Získaný výsledek bude rozdělen do 4 KV rizikových skupin s přihlédnutím k věku a pohlaví.

SCREENING FIBRILACE SÍNÍ:

Přítomnost fibrilace síní bude hodnocena přístrojem SRA® (EVINA Health Solutions) po dobu jedné hodiny na MU.

RYCHLOST pulsní vlny:

Rychlost pulzní vlny (PWV) bude použita jako indikátor arteriální tuhosti. Bude měřena neinvazivně s karotidovou až femorální PWV (cfPWV) podle standardních protokolů.

ODBĚR BIOLOGICKÝCH VZORKŮ:

Budou odebrány vzorky krve z periferní žíly ruky nebo předloktí k získání séra, plazmy, DNA a RNA. Kromě toho bude odebrán vzorek slin. Tyto vzorky budou připraveny v alikvotech podle standardizovaného protokolu a odeslány zmrazené (suchý led) do centralizované biobanky (IRBLleida Biobank, Španělsko) ke zpracování a uskladnění pro následné studie CV, zánětlivých a biomarkery metabolismu minerálů a genetické polymorfismy. Vzorky moči budou zmraženy a uloženy v biobance pro následné studium biomarkerů.

STATISTICKÁ ANALÝZA:

Deskriptivní analýza bude zahrnovat absolutní a relativní četnosti kvalitativních proměnných, průměry a směrodatné odchylky pro spojité proměnné, které sledují normální rozdělení, a medián a mezikvartilové rozmezí v případech, které nesledují normální rozdělení. Jejich rozdělení bude analyzováno chí-kvadrát testem v případě kvalitativních proměnných a Studentovým t testem nebo ANOVA pro kvantitativní proměnné s normálním rozdělením, případně neparametrickými Mann-Whitney U nebo Kruskal-Wallis testy. budou použity pro ty bez normální distribuce. Korelace mezi kvantitativními proměnnými bude analyzována pomocí Pearsonova nebo Spearmanova testu v závislosti na distribuci. Existence kolinearity mezi 2 proměnnými bude analyzována pro zadání proměnné, která lépe predikuje výslednou proměnnou ve vícerozměrném modelu. Vícerozměrná analýza bude provedena pomocí logistické regrese, pokud je závislá proměnná kvalitativní, nebo lineární regrese, pokud je kvantitativní. Beta regresní koeficienty, poměry šancí (OR) a jejich příslušné 95% intervaly spolehlivosti budou odhadnuty jako míry asociace. V longitudinální studii bude analyzována incidence KV morbidity a mortality a mortality z jakékoli příčiny na základě diagnostických testů používaných v MU a biomarkerů studovaných pomocí Coxovy regrese. Statistická významnost bude nastavena na hodnotu p < 0,05.