Het ILERVAS-project: beoordeling van de prevalentie van subklinische vaatziekte en verborgen nierziekte (ILERVAS)

ONDERZOEKSOPZET EN BEVOLKING:

Gerandomiseerde interventionele studie. Van 2015 tot 2018, 16.660 deelnemers (8.330 in de interventiegroep (Mobile Unit Follow-up Group) en 8.330 in de niet-interventiegroep (Electronic Medical History Follow-up Group)) in de leeftijd tussen 45 en 70 jaar zonder een voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte en met ten minste één cardiovasculaire risicofactor zullen willekeurig worden geselecteerd in de provincie Lleida, Spanje. De ethische commissie van het Universitair Ziekenhuis Arnau de Vilanova in Lleida (Spanje) keurde het protocol goed. Alle patiënten ondertekenden geïnformeerde toestemming. De studie werd uitgevoerd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki.

BRON VAN INFORMATIE EN INSTRUMENTEN VOOR GEGEVENSVERZAMELING:

In de Mobiele Eenheid (MU) worden klinische, sociodemografische en antropometrische gegevens vastgelegd. Patiënten zullen worden geëvalueerd met arteriële echografie (halsslagader, femorale, transcraniale en abdominale aorta), enkel-armindex, pulsgolfsnelheid, spirometrie, bepaling van geavanceerde glycatie-eindproducten, atriale fibrillatiescreening, gedroogde bloedvlektest en urine-analyse. Bovendien zullen DNA-, RNA-, speeksel-, bloed- en urinemonsters worden verzameld en opgeslagen in de biobank om met behulp van omic-onderzoeken nieuwe biomarkers te identificeren. Bovendien zullen gegevens over klimaat, luchtverontreinigende stoffen en pollen in de lucht uit de hele provincie Lleida worden geregistreerd. Daarnaast worden variabelen als lichaamsbeweging, voeding en dagbesteding verzameld.

In de niet-interventiegroep (Electronic Medical History Follow-up Group) worden deelnemers gevolgd via hun elektronische medische dossiers. Sociaal-demografische gegevens (leeftijd, geslacht, ras, burgerlijke staat, opleiding en arbeidssituatie), klinische en antropometrische gegevens worden elektronisch verzameld.

DEELNEMER SELECTIE:

Van in totaal 410.246 mensen met een open geschiedenis in het e-CAP (op 24 oktober 2014) wordt de onderzoekspopulatie geïdentificeerd die voldoet aan de inclusiecriteria. Hiervan zullen in totaal 16.660 mensen (8.330 in de interventiegroep en 8.330 in de niet-interventiegroep) worden geselecteerd door middel van eenvoudige randomisatie zonder vervanging, binnen clusters gedefinieerd door basisgezondheidszorggebied, eerstelijns (PC) centrum of dokterspraktijk, in overeenstemming met het totaal aantal mensen dat gedurende een jaar in de MU mag worden bezocht. De deelnemers van de geselecteerde interventiegroep worden geïnformeerd over de onderzoeksdoelstellingen en de diagnostische tests.

VERVOLGPERIODE:

Er is een follow-upperiode van minimaal 10 jaar vastgesteld om het begin van CV events te observeren. In de Follow-upgroep van de Mobiele Eenheid zal een tweede bezoek plaatsvinden na vier jaar rekrutering.

CARDIOVASCULAIRE GEBEURTENISSEN EN VOORTGANG VAN CKD:

Het begin van een CV event wordt geregistreerd volgens de 10e versie van de International Statistical Classification of Diseases (ICD-10), waaronder: angina pectoris, myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, hartfalen, aritmie, perifere arterie ziekte, aorta-aneurysma, revascularisatie en angioplastiek van elk slagadergebied. Evenzo zal de doodsoorzaak van de patiënt, hetzij van CV-oorsprong (myocardinfarct, aritmie, hartfalen, cerebrovasculair accident, aorta-aneurysma, mesenteriaal infarct of plotseling overlijden) of van niet-CV-oorsprong (infecties, kanker, ongeval of nierziekte) worden opgenomen. De informatiebronnen die worden gebruikt om CV-gebeurtenissen te identificeren, zijn: beoordeling van medische dossiers (via de e-CAP) en raadpleging van het sterfteregister van Catalonië. CKD-progressie wordt gedefinieerd als een verdubbeling van creatinine of het starten met nierfunctievervangende therapie, en zal ook worden verzameld via de e-CAP.

KLINISCHE EN BIOCHEMISCHE GEGEVENS:

De volgende variabelen worden geregistreerd: gewicht, lengte, middelomtrek en nekomtrek, body mass index in kg/m2, vastenuren, systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk en polsdruk (mmHg). De bloeddruk wordt 3 keer gemeten (Omron 6®) met intervallen van 2 minuten en het gemiddelde van de laatste 2 wordt verzameld. Testen van gedroogd capillair bloed (vingertoppunctie) zullen worden gebruikt om creatinine, urinezuur en totaal cholesterol te bepalen, met behulp van het reflotron® Plus-systeem (Roche). In gevallen waarin het totale cholesterol hoger is dan 200 mg/dl, wordt het volledige lipidenprofiel (HDL-cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) bepaald met behulp van het Cobas B 101®-systeem, Roche. Niet-HDL-cholesterolwaarden, geglyceerd hemoglobine (Cobas B 101-systeem, Roche), de CKD-EPI glomerulaire filtratiesnelheid zullen ook worden bepaald. Albuminurie en de albumine/creatinine-verhouding zullen worden bepaald in urinemonsters van spontane mictie verzameld in de MU met behulp van Clinitek Microalbumin 2 Reagent Strips en een Siemens Clinitek Status®-analysator.

ARTERIE ECHOGRAFIE:

Het onderzoek en de uitlezing worden uitgevoerd door 2 verpleegkundigen gespecialiseerd in vasculaire beeldvormende diagnostiek, volgens een gestandaardiseerd protocol met de patiënt in liggende decubitus. Het VIVID I versie BT12 ultrasone systeem (GE Healthcare) zal worden gebruikt. Het systeem heeft een 12L-RS/4-13 MHz lineaire sonde (hals- en dijbeenslagaders), een 4C-RS/1.5-6 MHz convexe sonde (abdominale aorta) en een 3SRS/ 1,5-2,5 MHz sectorsonde (transcraniaal). Het heeft ook een module voor het meten van de dikte van de intima-media en gepulseerde Doppler-echografie om hemodynamische afwijkingen te beoordelen in het geval dat atheromateuze plaques aanwezig zijn, en ook om de intracraniale circulatie te analyseren. Het DICOM-netwerkconnectiviteitssysteem zal worden gebruikt om de resultaten en ultrasone beelden online in de e-CAP vast te leggen.

Halsslagaders: er zullen in totaal 8 vasculaire gebieden worden geanalyseerd (gemeenschappelijke halsslagader, bifurcatie of bol, interne halsslagader en externe halsslagader), met de patiënt in liggende decubitus en het hoofd 45º naar de andere kant gedraaid tijdens het onderzoek.

Femorale arteriën: terwijl de patiënt in liggende decubitus ligt, wordt de aanwezigheid van plaque onderzocht in de arteria femoralis communis (1 cm proximaal van de vertakking) en de oppervlakkige arteria femoralis aan beide zijden. De plaquedefinitie volgt dezelfde eerdere criteria.

Abdominale aorta: bij mannen van 60 jaar en ouder. Terwijl de patiënt in liggende decubitus ligt, wordt de abdominale aorta onderzocht in de middellijn van de buik vanaf de basis van het borstbeen tot aan de vertakking van de iliacale slagaders. In een axiale doorsnede, op de punten waar een grotere diameter wordt waargenomen, worden 2 afbeeldingen van de aorta gemaakt en worden 2 metingen uitgevoerd (anterieur-posterieur en lateraal-lateraal). Een aorta-aneurysma wordt als aanwezig beschouwd wanneer de diameter groter is dan 3 cm.

Transcraniële echografie: de slagaders van de Willis-cirkel en hun vertakkingen worden door de transtemporale en transforaminale akoestische vensters gesondeerd. Het Doppler-spectrum van elke intracraniale slagader zal worden bepaald met behulp van het kleurgecodeerde signaal. Stroomrichting, piek systolische snelheid, gemiddelde stroomsnelheid en diastolische stroomsnelheid worden vastgesteld. De intracraniale halsslagader, de mediale hersenslagader in de M1- en M2-segmenten, de voorste hersenslagader (segment A1) en de achterste hersenslagader in de segmenten P1 en P2 zullen worden bestudeerd via het transtemporale akoestische venster. Het V4-segment van de vertebrale arteriën en de basilaire arterie zal bestudeerd worden via het transforaminale akoestische venster. Bij elke patiënt wordt het aantal, de locatie en de ernst van de stenose geregistreerd. De criteria van Baumgartner zullen worden gebruikt om de ernst van de stenose vast te stellen op basis van de maximale systolische golfsnelheid (matige tot ernstige stenose, als deze ≥155/220 cm/s is voor de mediale cerebrale arterie, ≤120/≥155 cm/s voor de voorste hersenslagader, ≥100/≥145 cm/s voor de achterste hersenslagader en de basilaire arterie, en ≥90/≥120 cm/s voor de wervelslagader).

ENKEL-ARM INDEX:

Er wordt gebruik gemaakt van een continue Doppler (Hadecco ES100X MiniDop®), bloeddrukmeter en bloeddrukmanchetten (Riester minimus III®). De systolische bloeddruk wordt gemeten in de arteria brachialis, arteria tibialis posterior en arteria dorsalis pedis in beide ledematen. De verhoudingen tussen tibiale en pedaalsystolische bloeddruk in elk been en de hogere brachiale bloeddruk worden berekend. De uiteindelijke waarde voor elke ledemaat is de laagste waarde van de waarden tussen tibiale en pedaalbloeddruk. Een enkel-armindexwaarde <0,9 wordt beschouwd als suggestief voor stenose; een waarde <0,7 wordt beschouwd als stenose en een waarde ≥1,4 wordt beschouwd als suggestief voor arteriële rigiditeit.

spirometrie:

Spirometrie zal worden gebruikt om de longcapaciteit te beoordelen. Het wordt uitgevoerd door dezelfde verpleegkundige die de geforceerde vitale capaciteit (FVC) zal meten; geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1); de verhouding tussen FEV1 en FVC en de ondergrens van normaliteit, als percentage.

BEPALING VAN GEAVANCEERDE GLYCATIE-EINDPRODUCTEN:

Ze worden gemeten met behulp van huidautofluorescentie (SAF) in de onderarm met het AGE Reader-systeem® (Diagnostiek, Nederland). SAF wordt gemeten met behulp van spectrofotometrie die wordt berekend als de verhouding tussen de intensiteit van gereflecteerd licht en gebroken licht. Het verkregen resultaat wordt ingedeeld in 4 CV risicogroepen, rekening houdend met leeftijd en geslacht.

ATRIALE FIBRILLATIE SCREENING:

De aanwezigheid van boezemfibrilleren wordt gedurende een uur in de MU beoordeeld met het SRA device® (EVINA Health Solutions).

PULSE GOLFSNELHEID:

Pulsgolfsnelheid (PWV) zal worden gebruikt als een indicator van arteriële stijfheid. Het wordt niet-invasief gemeten met de carotis tot femorale PWV (cfPWV) volgens standaardprotocollen.

BIOLOGISCHE MONSTERVERZAMELING:

Er worden bloedmonsters genomen uit een perifere ader van de hand of onderarm om serum, plasma, DNA en RNA te verkrijgen. Bovendien zal er een speekselmonster worden verzameld. Deze monsters zullen in aliquots worden bereid volgens een gestandaardiseerd protocol, en ingevroren (droogijs) naar een gecentraliseerde biobank (IRBLleida Biobank, Spanje) worden gestuurd voor verwerking en opslag voor latere studies van CV, inflammatoire en biomarkers voor mineraalmetabolisme en genetische polymorfismen. Urinemonsters zullen worden ingevroren en opgeslagen in een biobank voor latere studie van biomarkers.

STATISTISCHE ANALYSE:

Beschrijvende analyse omvat absolute en relatieve frequenties voor de kwalitatieve variabelen, gemiddelden en standaarddeviaties voor de continue variabelen die een normale verdeling volgen, en mediaan en interkwartielbereik in de gevallen die geen normale verdeling volgen. Hun verdeling zal worden geanalyseerd met de chikwadraattoets, in het geval van kwalitatieve variabelen, en de Student's t-toets of ANOVA voor kwantitatieve variabelen met een normale verdeling, of, bij gebreke hiervan, niet-parametrische Mann-Whitney U- of Kruskal-Wallis-toetsen zal worden gebruikt voor degenen zonder een normale verdeling. De correlatie tussen kwantitatieve variabelen zal worden geanalyseerd met behulp van Pearson's of Spearman's test, afhankelijk van de verdeling. Het bestaan ​​van collineariteit tussen 2 variabelen zal worden geanalyseerd om de variabele in te voeren die de resultaatvariabele beter voorspelt in het multivariate model. Multivariate analyse zal worden uitgevoerd met behulp van logistische regressie als de afhankelijke variabele kwalitatief is of lineaire regressie als deze kwantitatief is. Bèta-regressiecoëfficiënten, odds ratio's (OR's) en hun respectievelijke 95%-betrouwbaarheidsintervallen worden geschat als associatiematen. In de longitudinale studie zal de incidentie van CV morbiditeit en mortaliteit en mortaliteit door welke oorzaak dan ook worden geanalyseerd, op basis van de diagnostische tests die worden gebruikt in de MU en de onderzochte biomarkers met behulp van Cox-regressie. Statistische significantie wordt gesteld op een p-waarde < 0,05.