Hydroxyklorokin för behandling av Hidradenitis Suppurativa

Hidradenitis suppurativa är en försvagande och stympande sjukdom och dess patogenes är fortfarande dåligt förstådd. Det involverar utvecklingen av återkommande, smärtsamma knölar i intertriginösa områden som blir inflammerade, bildar bölder som kan brista och utvecklar kroniska fistelkanaler. Orsaken till hidradenit suppurativa (HS) tros vara multifaktoriell och kan börja med follikulär ocklusion och ruptur, vilket leder till en kaskad av inflammatoriska svar hos känsliga individer. Sjukdomen har associerats med högt kroppsmassaindex, rökning och genetisk predisposition. Det finns ett känt samband mellan HS och det metabola syndromet, ett samband som kvarstår efter kontroll av body mass index. HS drabbar främst kvinnor och etniska minoriteter och prevalensen tros vara så hög som 2 %, även om pinsamhet och bristande medvetenhet kan leda till en underskattning av den verkliga sjukdomsbördan.

Även om HS är en ganska vanlig sjukdom, vet man relativt lite om dess patogenes. Immunstörning tros spela en roll i sjukdomsutvecklingen. Ökade nivåer av interleukin (IL)-12, IL-17, IL-23, tumörnekrosfaktor a, IL-10 och IL-1β visade sig uttryckas i lesional hud hos HS-patienter. Nyligen genomförda studier har också identifierat förhöjda nivåer av IL-17 i serum från patienter med HS.

HS är förknippat med en betydande inverkan på patienternas livskvalitet. Patienter lider av både den fysiska och psykiska påverkan av sjukdomar. Många terapier har använts för att behandla HS, från topikala antibiotika till orala retinoider till radikala operationer, men alla har begränsad effekt. Trots ansträngningar för att kontrollera sjukdomen lever många patienter med kroniska sår och funktionshinder. Beslutet om lämplig terapi för HS, särskilt i de tidiga stadierna, baseras huvudsakligen på expertutlåtanden, anekdotiska bevis och små studier. Lokala och systemiska antimikrobiella behandlingar används ofta som förstahandsterapier, även om studier upprepade gånger har visat att bölderna av HS är sterila eller endast innehåller normal flora. Mekanismen för förbättring med antimikrobiella medel kan vara genom förändringar i det lokala mikrobiomet. Signifikant förbättring av sjukdomen har setts med dubbelbehandling med två gånger dagligen användning av 300 mg rifampicin och 300 mg clindamycin, av vilka ingen av dessa har en FDA-indikation för användning vid HS. Doxycyklin används ofta vid HS, men få bevis stöder detta. Trots framgång med ovanstående behandlingar är risken för antimikrobiell resistens reell och ökar med frekvent och långvarig användning av dessa mediciner vid HS. Fosterskada effekter, gastrointestinala störningar och ljuskänslighet vid användning av tetracykliner, risk för clostridium difficile kolit med clindamycin och antimikrobiell resistens med rifampicin framhäver ett behov av säkrare och effektivare terapeutiska alternativ för behandling av tidig HS.

För mer avancerad sjukdom (Hurley stadium II och III) är tumörnekrosfaktorhämmaren adalimumab den enda FDA-godkända biologiska behandlingen för HS. Det har visat sig lovande vid svår sjukdom, men endast ~50% av patienterna uppnådde ett kliniskt svar efter 12 veckor, och detta kliniska svar minskade med tiden. Dessutom har nyare biologiska terapier använts på ett litet antal patienter med HS med varierande resultat. Viktigt är att kostnaden för dessa mediciner är betydande.

Hydroxyklorokin, som ursprungligen utvecklades som ett antimalariamedel, har använts framgångsrikt i över 70 år vid behandling av autoimmuna sjukdomar. Dess verkningsmekanism är fortfarande dåligt förstådd, men den har visat sig ha många olika immunmodulerande egenskaper. Bevis tyder på att hydroxiklorokin har en effekt på inflammatorisk sjukdom genom minskande nivåer av TNFa- och Th-17-cytokiner (inklusive IL-6, IL-17 och IL-22). Dessutom har studier visat en gynnsam effekt av hydroxiklorokin på lipidmetabolism och glukos. Patienter med reumatoid artrit (som i likhet med HS har ett oberoende samband med kardiovaskulär sjukdom) som behandlades med hydroxiklorokin hade en totalt sett minskad incidens av kardiovaskulära händelser. Hydroxiklorokin har en relativt godartad säkerhetsprofil, där retinopati är den mest berörande långtidsbiverkningen. Den retinopati som orsakas av hydroxiklorokin är reversibel om den identifieras tidigt, och standardprotokoll för användning av denna medicin inkluderar årlig oftalmologisk undersökning.

Patienter med HS lider dagligen av de fysiska och psykiska effekterna av sin sjukdom. Trots otillräckliga data om sjukdomsprogression och prognos är tidig intervention med säkra och effektiva terapier vårt mål. Hydroxyklorokin har aldrig använts för att behandla HS, men den goda säkerhetsprofilen, baserad på många års användning vid andra autoimmuna sjukdomar, och känd förmåga att modifiera många av de avvikande metabola och inflammatoriska komponenterna i HS gör det till en idealisk kandidatbehandling för denna försvagande sjukdom.

Forskningsaktiviteter:

1. Behandling med hydroxiklorokin 200 mg två gånger dagligen. Behandlingslängden kommer att vara 6 månader. Patienter kommer att tillåtas fortsätta eller påbörja användningen av topikala terapier under studien.
2. Telefonsamtal för att bedöma toxicitet efter 1 månads behandling
3. Bedömning av hidradenit suppurativa sjukdomsaktivitet med Sartorius-poäng vid baslinjen och efter 3 och 6 månaders behandling
4. Samling av patientserum vid baslinjen och efter 6 månaders behandling
5. Enkät om livskvalitet vid baslinjen, 3 och 6 månader
6. Följ upp telefonsamtal vid ~9 och 12 månader (3 och 6 månader efter avslutad behandling) för att bedöma toxicitet
7. Baslinje oftalmologisk undersökning för patienter på hydroxiklorokin kommer att utföras inom det första året av behandlingen