Heparinbindande protein vid tidig sepsisdiagnos (PROMPT)

Syftet med denna prospektiva, icke-interventionella, multicenter kliniska studie är att bedöma den kliniska giltigheten av Heparin Binding Protein (HBP)-analysen för att indikera närvaron eller resultatet av svår sepsis (inklusive septisk chock), över 72 timmar , hos patienter med misstänkt infektion efter akutmottagning.

Sepsis är en allt vanligare orsak till sjuklighet och dödlighet, med cirka 150 000 personer i Europa och 215 000 personer i USA som dör i svår sepsis varje år. Dödsfall hänförliga till sepsis fortsätter att öka på grund av en ökning av incidensen av sjukdomen, vilket kan hänföras till många faktorer, inklusive den åldrande befolkningen, det ökade antalet immunförsvagade patienter, den ökade användningen av invasiv kirurgi och den ökade förekomsten av mikrobiella motstånd.

Sepsissyndromet beskrevs första gången i 1992 års publikation av Bone et al med detaljerade slutsatser från ACCP/SCCM Consensus Conference som hölls 1991, som först introducerade klassificeringssystemet Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS). Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) anses vara närvarande när patienter har två eller fler av följande kliniska fynd:

• kroppstemperatur, >38ºC eller <36ºC
• hjärtfrekvens, >90 slag per minut
• andningsfrekvens på >20 andetag per minut eller en PaCO2 på <32 mm Hg
• antal vita blodkroppar på >12 000 celler per µL eller <4 000 per µL, eller >10 % omogna (band) former. Enligt de föreslagna definitionerna definieras sepsis som SIRS plus bekräftad infektion, allvarlig sepsis definieras som sepsis associerad med organdysfunktion, hypoperfusion, eller hypotoni och septisk chock definieras som sepsisinducerad hypotoni, som kvarstår trots adekvat vätskeupplivning.

Diagnos av sepsis bygger traditionellt på identifiering av ovanstående symtom, såväl som odlingstekniker för att bekräfta och identifiera infektionen. Denna diagnosmetod är dock långt ifrån idealisk eftersom det har visats att SIRS-kriterier är dåligt prediktiva för efterföljande händelser i sepsiskaskaden och att ungefär hälften av allvarliga sepsisfallen är kulturnegativa. Dessutom är analystiden för odlingsbaserad diagnos 24 till 48 timmar, där det har visat sig att diagnos av allvarlig sepsis och septisk chock så tidigt som möjligt är viktig, eftersom varje timmes försening av effektiv antimikrobiell administrering är förknippad med en genomsnittlig minskning av överlevnaden på 7,6 %. Även om majoriteten av patienter med svår sepsis får behandling på en intensivvårdsavdelning (ICU), uppskattas det att upp till två tredjedelar av dessa patienter initialt kommer till akutmottagningen (ED), och att cirka 20 % av patienterna med bekräftad infektion som närvarande på akuten med okomplicerad sepsis utvecklas till svår sepsis eller septisk chock inom 72 timmar.

Denna höga förekomst av tidig progression till svår sepsis och septisk chock bland patienter som kommer till akutmottagningen belyser diagnosens tidskänsliga natur, särskilt hos patienter som initialt inte verkar vara kritiskt sjuka. Därför är tidig intervention för att förhindra efterföljande eller försämrad klinisk försämring nyckeln till framgångsrik behandling av patienter. Två stora hinder för effektiviteten av sepsisbehandlingsstrategier är dock att man inte känner igen de tidiga stadierna av sjukdomen och att man underskattar dess svårighetsgrad, eftersom det är svårt att avgöra vilka av patienterna med tecken på infektion vid den första utvärderingen som har eller kommer att utveckla, allvarligare sjukdom. Flera resultatprediktionsmodeller, inklusive Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) IV, Simplified Acute Physiology Score (SAPS) III, Logistic Organ Dysfunction Score (LODS) och Mortality Probability Model (MPM) III har därför utvecklats för användning i klinisk praxis. Dessutom är patienter som lagts in på akuten med minst två av tre kliniska tecken (hypotension, takypné, förändrad mental status) högst möjliga att drabbas av sepsis. Dessa tre kliniska tecken är qSOFA-poängen. Data från Hellenic Sepsis Study Group ifrågasatte om qSOFA-poängen kan förutsäga sepsis i ED med en känslighet som överstiger 65 % (15, 16). Det finns därför fortfarande ett otillfredsställt behov av ett diagnostiskt verktyg som kan identifiera de patienter som riskerar att utveckla en allvarligare sjukdom, och även om ett antal laboratorieåtgärder eller nya sepsisbiomarkörer har föreslagits för klinisk användning, finns det för närvarande ingen enskild accepterad biomarkör eller kombination av biomarkörer för användning hos patienter med misstänkt sepsis.

Den nyligen publicerade publikationen av Linder et al(17) har visat att mätning av heparinbindande protein (HBP), även känd som azurocidin eller CAP37, hos feberpatienter som upplever ED visar en nära korrelation mellan ökade plasma-HBP-nivåer och utvecklingen av allvarliga sepsis med hypotoni eller chock. I denna prospektiva studie av 233 febrila vuxna patienter med misstänkt infektion diagnostiserades 26 med svår sepsis med septisk chock, 44 med svår sepsis utan septisk chock, 100 med sepsis, 43 med infektion utan SIRS och 20 med SIRS utan infektion. Med en cut-off på 15 ng/ml visade HBP en känslighet vid diagnos av allvarlig sepsis (med eller utan septisk chock) på 87,1 %, en specificitet på 95,1 %, ett positivt prediktivt värde (PPV) på 88,4 % och ett negativt prediktivt värde (NPV) på 94,5 %, vilket översteg de värden som erhölls för de andra testade markörerna. Receiver-operating characteristic (ROC)-kurvor visade också att HBP var den bästa prediktorn för svår sepsis, med ett värde för area under kurvan (AUC) på 0,95. Det antas därför att HBP kan användas för tidig identifiering av patienter som riskerar att utveckla svår sepsis och septisk chock. Dessutom observerades att 20 av patienterna med svår sepsis övervakades med seriell plasmaprovtagning under sjukdomsförloppet, och att de 18 av dessa patienter som överlevde hade HBP-nivåer som minskade snabbt när de kliniska tecknen förbättrades och blodtrycket normaliserades. Det antas därför ytterligare att en minskning av HBP-nivåer kan användas för att förutsäga överlevnad.