Heparinbindende protein i tidlig sepsisdiagnose (PROMPT)

Formålet med denne prospektive, ikke-intervensjonelle, multisenter kliniske studien er å vurdere den kliniske gyldigheten av Heparin Binding Protein (HBP)-analysen for å indikere tilstedeværelse eller utfall av alvorlig sepsis (inkludert septisk sjokk), over 72 timer , hos pasienter med mistanke om infeksjon etter akuttmottak.

Sepsis er en stadig mer vanlig årsak til sykelighet og dødelighet, med omtrent 150 000 mennesker i Europa og 215 000 mennesker i USA som dør av alvorlig sepsis hvert år. Dødsfall som kan tilskrives sepsis fortsetter å stige på grunn av en økning i forekomst av sykdommen, noe som kan tilskrives en rekke faktorer, inkludert den aldrende befolkningen, det økte antallet immunkompromitterte pasienter, den økte bruken av invasiv kirurgi og den økte forekomsten av mikrobielle motstand.

Sepsis-syndromet ble først beskrevet i 1992-publikasjonen av Bone et al med detaljer om konklusjonene fra ACCP/SCCM-konsensuskonferansen som ble holdt i 1991, som først introduserte klassifiseringssystemet Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS). Systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) anses å være til stede når pasienter har 2 eller flere av følgende kliniske funn:

• kroppstemperatur, >38ºC eller <36ºC
• hjertefrekvens, >90 slag per minutt
• respirasjonsfrekvens på >20 åndedrag per minutt eller en PaCO2 på <32 mm Hg
• antall hvite blodlegemer på >12 000 celler per µL eller <4 000 per µL, eller >10 % umodne (bånd) former I følge de foreslåtte definisjonene er sepsis definert som SIRS pluss bekreftet infeksjon, alvorlig sepsis er definert som sepsis assosiert med organdysfunksjon, hypoperfusjon, eller hypotensjon og septisk sjokk er definert som sepsis-indusert hypotensjon, som vedvarer til tross for tilstrekkelig væskegjenoppliving.

Diagnose av sepsis er tradisjonelt avhengig av identifisering av symptomene ovenfor, samt dyrkingsteknikker for å bekrefte og identifisere infeksjonen. Denne metoden for diagnose er imidlertid langt fra ideell ettersom det har blitt vist at SIRS-kriterier er dårlig prediktive for påfølgende hendelser i sepsis-kaskaden og at omtrent halvparten av alvorlige sepsis-tilfeller er kulturnegative. I tillegg er analysetiden for kulturbasert diagnose 24 til 48 timer, hvor det har vist seg at diagnostisering av alvorlig sepsis og septisk sjokk så tidlig som mulig er viktig, da hver time med forsinkelse i effektiv antimikrobiell administrering er assosiert med en gjennomsnittlig reduksjon i overlevelse på 7,6 %. Selv om flertallet av alvorlige sepsispasienter mottar behandling på en intensivavdeling (ICU), anslås det at opptil to tredjedeler av disse pasientene i utgangspunktet kommer til akuttmottaket (ED), og at omtrent 20 % av pasientene med bekreftet infeksjon som tilstede på akuttmottaket med ukomplisert sepsis, utvikler seg til alvorlig sepsis eller septisk sjokk innen 72 timer.

Denne høye forekomsten av tidlig progresjon til alvorlig sepsis og septisk sjokk blant pasienter som kommer til akuttmottaket fremhever diagnosens tidssensitive natur, spesielt hos pasienter som i utgangspunktet ikke ser kritisk syke ut. Derfor er tidlig intervensjon for å forhindre påfølgende eller forverring av klinisk forverring nøkkelen til vellykket behandling av pasienter. Imidlertid er to store hindringer for effektiviteten av sepsisbehandlingsstrategier manglende gjenkjennelse av de tidlige stadiene av sykdommen og undervurdering av alvorlighetsgraden, da det er vanskelig å avgjøre hvilke av pasientene med tegn på infeksjon ved innledende evaluering som har eller vil utvikle, mer alvorlig sykdom. Flere utfallsprediksjonsmodeller, inkludert Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) IV, Simplified Acute Physiology Score (SAPS) III, Logistic Organ Dysfunction Score (LODS) og Mortality Probability Model (MPM) III er derfor utviklet for bruk i klinisk praksis. Dessuten er pasienter innlagt på akuttmottaket med minst to av tre kliniske tegn (hypotensjon, takypné, endret mental status) høyst mulig å lide av sepsis. Disse tre kliniske tegnene er qSOFA-poengsummen. Data fra Hellenic Sepsis Study Group satte spørsmålstegn ved om qSOFA-skåren kan forutsi sepsis i ED med sensitivitet som overstiger 65 % (15, 16). Det er derfor fortsatt et udekket behov for et diagnostisk verktøy som kan identifisere de pasientene som står i fare for å utvikle mer alvorlig sykdom, og selv om en rekke laboratorietiltak eller nye sepsis-biomarkører er foreslått for klinisk bruk, er det foreløpig ingen enkelt akseptert. biomarkør eller kombinasjon av biomarkører for bruk hos pasienter med mistanke om sepsis.

Den nylige publikasjonen av Linder et al(17) har vist at måling av heparinbindende protein (HBP), også kjent som azurocidin eller CAP37, hos febrile pasienter som presenterer ED viser en nær sammenheng mellom økte plasma-HBP-nivåer og utvikling av alvorlig sepsis med hypotensjon eller sjokk. I denne prospektive studien av 233 febrile voksne pasienter med mistanke om infeksjon, ble 26 diagnostisert med alvorlig sepsis med septisk sjokk, 44 med alvorlig sepsis uten septisk sjokk, 100 med sepsis, 43 med infeksjon uten SIRS og 20 med SIRS uten infeksjon. Ved å bruke et cut-off på 15ng/ml viste HBP en sensitivitet ved diagnostisering av alvorlig sepsis (med eller uten septisk sjokk) på 87,1 %, en spesifisitet på 95,1 %, en positiv prediktiv verdi (PPV) på 88,4 % og en negativ prediktiv verdi (NPV) på 94,5 %, som oversteg verdiene som ble oppnådd for de andre testede markørene. Receiver-operating characteristic (ROC) kurver demonstrerte også at HBP var den beste prediktoren for alvorlig sepsis, med et område under kurven (AUC) verdi på 0,95. Det er derfor antatt at HBP kan brukes til tidlig identifisering av pasienter med risiko for å utvikle alvorlig sepsis og septisk sjokk. I tillegg ble det observert at 20 av pasientene med alvorlig sepsis ble overvåket med seriell plasmaprøvetaking i løpet av sykdomsforløpet, og at de 18 av disse pasientene som overlevde hadde HBP-nivåer som sank raskt når de kliniske symptomene ble bedre og blodtrykket ble normalisert. Det er derfor ytterligere hypoteser om at en reduksjon i HBP-nivåer kan brukes til å forutsi overlevelse.