Heparinbindende protein i tidlig sepsisdiagnose (PROMPT)

Formålet med dette prospektive, ikke-interventionelle, multicenter kliniske studie er at vurdere den kliniske validitet af Heparin Binding Protein (HBP) assayet for at indikere tilstedeværelsen eller resultatet af svær sepsis (inklusive septisk shock) over 72 timer , hos patienter med mistanke om infektion efter akutmodtagelse.

Sepsis er en mere og mere almindelig årsag til sygelighed og dødelighed, hvor omkring 150.000 mennesker i Europa og 215.000 mennesker i USA dør af svær sepsis hvert år. Dødsfald, der kan tilskrives sepsis, fortsætter med at stige på grund af en stigning i forekomsten af ​​sygdommen, hvilket kan tilskrives adskillige faktorer, herunder den aldrende befolkning, det øgede antal immunkompromitterede patienter, den øgede brug af invasiv kirurgi og den øgede forekomst af mikrobielle modstand.

Sepsis-syndromet blev første gang beskrevet i 1992-publikationen af ​​Bone et al, der detaljerede konklusionerne fra ACCP/SCCM-konsensuskonferencen afholdt i 1991, som først introducerede klassifikationssystemet Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS). Systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) anses for at være til stede, når patienter har 2 eller flere af følgende kliniske fund:

• kropstemperatur, >38ºC eller <36ºC
• puls, >90 slag i minuttet
• respirationsfrekvens på >20 vejrtrækninger i minuttet eller en PaCO2 på <32 mm Hg
• antal hvide blodlegemer på >12.000 celler pr. μL eller <4.000 pr. μL, eller >10 % umodne (bånd) former Ifølge de foreslåede definitioner er sepsis defineret som SIRS plus bekræftet infektion, svær sepsis er defineret som sepsis forbundet med organdysfunktion, hypoperfusion eller hypotension og septisk shock er defineret som sepsis-induceret hypotension, der varer ved på trods af tilstrækkelig væskegenoplivning.

Diagnose af sepsis bygger traditionelt på identifikation af ovennævnte symptomer samt dyrkningsteknikker til at bekræfte og identificere infektionen. Denne diagnosemetode er dog langt fra ideel, da det er blevet påvist, at SIRS-kriterier er dårligt prædiktive for efterfølgende hændelser i sepsis-kaskaden, og at cirka halvdelen af ​​alvorlige sepsis-tilfælde er kulturnegative. Derudover er analysetiden for kulturbaseret diagnose 24 til 48 timer, hvor det har vist sig, at diagnosticering af svær sepsis og septisk shock så tidligt som muligt er vigtig, da hver times forsinkelse i effektiv antimikrobiel administration er forbundet med en gennemsnitlig fald i overlevelse på 7,6 %. Selvom størstedelen af ​​patienter med svær sepsis modtager behandling på en intensiv afdeling (ICU), anslås det, at op til to tredjedele af disse patienter indledningsvis kommer til akutmodtagelsen (ED), og at ca. 20 % af patienterne med bekræftet infektion, som til stede på ED med ukompliceret sepsis udvikler sig til svær sepsis eller septisk shock inden for 72 timer.

Denne høje forekomst af tidlig progression til svær sepsis og septisk chok blandt patienter, der præsenteres for ED, fremhæver den tidsfølsomme karakter af diagnosen, især hos patienter, der i starten ikke ser kritisk syge ud. Derfor er tidlig intervention for at forhindre efterfølgende eller forværring af klinisk forværring nøglen til en vellykket behandling af patienter. To væsentlige hindringer for effektiviteten af ​​sepsisbehandlingsstrategier er imidlertid manglende genkendelse af de tidlige stadier af sygdommen og undervurdering af dens sværhedsgrad, da det er vanskeligt at afgøre, hvilke af patienterne med tegn på infektion ved indledende evaluering har eller vil udvikle mere alvorlig sygdom. Adskillige udfaldsforudsigelsesmodeller, herunder Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) IV, Simplified Acute Physiology Score (SAPS) III, Logistic Organ Dysfunction Score (LODS) og Mortality Probability Model (MPM) III er derfor blevet udviklet for brug i klinisk praksis. Desuden er patienter, der er indlagt i akutmodtagelsen med mindst to af tre kliniske tegn (hypotension, takypnø, ændret mental status), meget muligt at lide af sepsis. Disse tre kliniske tegn er qSOFA-scoren. Data fra Hellenic Sepsis Study Group satte spørgsmålstegn ved, om qSOFA-scoren kan forudsige sepsis i ED med en følsomhed, der overstiger 65 % (15, 16). Der er derfor stadig et udækket behov for et diagnostisk værktøj, der kan identificere de patienter, der er i risiko for at udvikle mere alvorlig sygdom, og selv om en række laboratorieforanstaltninger eller nye sepsis-biomarkører er blevet foreslået til klinisk brug, er der i øjeblikket ingen enkelt accepteret biomarkør eller kombination af biomarkører til brug hos patienter med mistanke om sepsis.

Den nylige publikation af Linder et al(17) har vist, at måling af heparinbindende protein (HBP), også kendt som azurocidin eller CAP37, hos febrile patienter, der præsenterer sig for ED viser en tæt sammenhæng mellem øgede plasma-HBP-niveauer og udvikling af alvorlige sepsis med hypotension eller shock. I denne prospektive undersøgelse af 233 febrile voksne patienter med mistanke om infektion blev 26 diagnosticeret med svær sepsis med septisk shock, 44 med svær sepsis uden septisk shock, 100 med sepsis, 43 med infektion uden SIRS og 20 med SIRS uden infektion. Ved at bruge en cut-off på 15ng/ml viste HBP en sensitivitet ved diagnosticering af svær sepsis (med eller uden septisk shock) på 87,1 %, en specificitet på 95,1 %, en positiv prædiktiv værdi (PPV) på 88,4 % og en negativ prædiktiv værdi (NPV) på 94,5 %, hvilket oversteg de værdier, der blev opnået for de andre testede markører. Receiver-operating characteristic (ROC) kurver viste også, at HBP var den bedste forudsigelse for svær sepsis, med et område under kurven (AUC) værdi på 0,95. Det er derfor en hypotese, at HBP kan bruges til tidlig identifikation af patienter med risiko for at udvikle svær sepsis og septisk shock. Derudover blev det observeret, at 20 af patienterne med svær sepsis blev overvåget med seriel plasmaprøvetagning i løbet af sygdomsforløbet, og at de 18 af disse patienter, der overlevede, havde HBP-niveauer, der faldt hurtigt, når de kliniske tegn blev forbedret og blodtrykket blev normaliseret. Det er derfor yderligere en hypotese, at et fald i HBP-niveauer kan bruges til at forudsige overlevelse.