Heparin-bindendes Protein in der frühen Sepsis-Diagnose (PROMPT)

Der Zweck dieser prospektiven, nicht-interventionellen, multizentrischen klinischen Studie ist die Bewertung der klinischen Validität des Heparin-bindenden Protein (HBP)-Assays für die Anzeige des Vorhandenseins oder des Ergebnisses einer schweren Sepsis (einschließlich septischer Schock) über 72 Stunden , bei Patienten mit Verdacht auf eine Infektion nach Aufnahme in die Notaufnahme.

Sepsis ist eine zunehmend häufige Ursache für Morbidität und Mortalität, wobei jedes Jahr etwa 150.000 Menschen in Europa und 215.000 Menschen in den USA an schwerer Sepsis sterben. Die Zahl der auf Sepsis zurückzuführenden Todesfälle nimmt weiter zu, da die Inzidenz der Krankheit zunimmt, was auf zahlreiche Faktoren zurückzuführen ist, darunter die alternde Bevölkerung, die erhöhte Zahl immungeschwächter Patienten, die zunehmende Anwendung invasiver Operationen und das erhöhte Auftreten von Mikroben Widerstand.

Das Sepsis-Syndrom wurde erstmals 1992 in der Veröffentlichung von Bone et al. beschrieben, in der die Schlussfolgerungen der 1991 abgehaltenen ACCP/SCCM-Konsenskonferenz detailliert beschrieben wurden, auf der erstmals das Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)-Klassifizierungssystem eingeführt wurde. Ein Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) wird als vorhanden betrachtet, wenn Patienten 2 oder mehr der folgenden klinischen Befunde aufweisen:

• Körpertemperatur, >38ºC oder <36ºC
• Herzfrequenz, >90 Schläge pro Minute
• Atemfrequenz von > 20 Atemzügen pro Minute oder ein PaCO2 von < 32 mm Hg
• Leukozytenzahl von > 12.000 Zellen pro µL oder < 4.000 pro µL oder > 10 % unreife (Banden-)Formen Gemäß den vorgeschlagenen Definitionen ist eine Sepsis definiert als SIRS plus bestätigte Infektion, eine schwere Sepsis ist definiert als eine Sepsis, die mit einer Organdysfunktion verbunden ist, Hypoperfusion oder Hypotonie und septischer Schock wird als Sepsis-induzierte Hypotonie definiert, die trotz adäquater Flüssigkeitszufuhr anhält.

Die Diagnose einer Sepsis beruht traditionell auf der Identifizierung der oben genannten Symptome sowie auf Kultivierungstechniken, um die Infektion zu bestätigen und zu identifizieren. Diese Diagnosemethode ist jedoch alles andere als ideal, da gezeigt wurde, dass die SIRS-Kriterien nachfolgende Ereignisse in der Sepsis-Kaskade schlecht vorhersagen und dass etwa die Hälfte der schweren Sepsis-Fälle kulturell negativ sind. Darüber hinaus beträgt die Assayzeit für die kulturbasierte Diagnose 24 bis 48 Stunden, wobei sich gezeigt hat, dass eine Diagnose einer schweren Sepsis und eines septischen Schocks so früh wie möglich wichtig ist, da jede Stunde Verzögerung einer wirksamen antimikrobiellen Verabreichung mit einer verbunden ist durchschnittliche Abnahme der Überlebensrate von 7,6 %. Obwohl die Mehrheit der Patienten mit schwerer Sepsis auf einer Intensivstation (ICU) behandelt wird, werden schätzungsweise bis zu zwei Drittel dieser Patienten zunächst in der Notaufnahme (ED) vorstellig und etwa 20 % der Patienten mit bestätigter Infektion in der Notaufnahme mit unkomplizierter Sepsis vorstellig werden, die innerhalb von 72 Stunden zu einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock führt.

Diese hohe Inzidenz einer frühen Progression zu schwerer Sepsis und septischem Schock bei Patienten, die sich in der Notaufnahme vorstellen, unterstreicht die zeitkritische Art der Diagnose, insbesondere bei Patienten, die anfänglich nicht kritisch krank erscheinen. Daher ist ein frühzeitiges Eingreifen zur Verhinderung einer späteren oder sich verschlechternden klinischen Verschlechterung der Schlüssel zur erfolgreichen Behandlung von Patienten. Zwei Haupthindernisse für die Wirksamkeit von Sepsis-Behandlungsstrategien sind jedoch ein Versäumnis, die frühen Stadien der Krankheit zu erkennen, und eine Unterschätzung ihres Schweregrads, da es schwierig ist, festzustellen, welcher der Patienten bei der ersten Untersuchung Anzeichen einer Infektion hat oder haben wird entwickeln, eine ernstere Krankheit. Daher wurden mehrere Outcome-Vorhersagemodelle entwickelt, darunter Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) IV, der Simplified Acute Physiology Score (SAPS) III, der Logistic Organ Dysfunction Score (LODS) und das Mortality Probability Model (MPM) III Einsatz in der klinischen Praxis. Darüber hinaus ist es sehr wahrscheinlich, dass Patienten, die mit mindestens zwei von drei klinischen Anzeichen (Hypotonie, Tachypnoe, veränderter Geisteszustand) in die Notaufnahme aufgenommen wurden, an einer Sepsis leiden. Diese drei klinischen Zeichen sind der qSOFA-Score. Daten der Hellenic Sepsis Study Group stellen in Frage, ob der qSOFA-Score eine Sepsis in der Notaufnahme mit einer Sensitivität von über 65 % vorhersagen kann (15, 16). Es besteht daher immer noch ein ungedeckter Bedarf an einem diagnostischen Instrument, das Patienten identifizieren kann, bei denen das Risiko einer schwereren Erkrankung besteht, und obwohl eine Reihe von Labormaßnahmen oder neuartigen Sepsis-Biomarkern für den klinischen Einsatz vorgeschlagen wurden, ist derzeit kein einziger akzeptiert Biomarker oder Kombination von Biomarkern zur Verwendung bei Patienten mit Verdacht auf Sepsis.

Die jüngste Veröffentlichung von Linder et al.(17) hat gezeigt, dass die Messung des Heparin-bindenden Proteins (HBP), auch bekannt als Azurocidin oder CAP37, bei Patienten mit Fieber, die sich in der Notaufnahme vorstellen, eine enge Korrelation zwischen erhöhten Plasma-HBP-Spiegeln und der Entwicklung einer schweren zeigt Sepsis mit Hypotonie oder Schock. In dieser prospektiven Studie mit 233 fiebrigen erwachsenen Patienten mit Verdacht auf Infektion wurde bei 26 eine schwere Sepsis mit septischem Schock, bei 44 eine schwere Sepsis ohne septischen Schock, bei 100 eine Sepsis, 43 eine Infektion ohne SIRS und 20 eine SIRS ohne Infektion diagnostiziert. Unter Verwendung eines Grenzwerts von 15 ng/ml zeigte HBP eine Sensitivität bei der Diagnose einer schweren Sepsis (mit oder ohne septischen Schock) von 87,1 %, eine Spezifität von 95,1 %, einen positiven Vorhersagewert (PPV) von 88,4 % und einen negativen Vorhersagewert (NPV) von 94,5 %, was jene Werte übertraf, die für die anderen getesteten Marker erhalten wurden. Receiver-Operating-Characteristic (ROC)-Kurven zeigten auch, dass HBP der beste Prädiktor für schwere Sepsis war, mit einem Bereich unter der Kurve (AUC)-Wert von 0,95. Es wird daher die Hypothese aufgestellt, dass HBP zur Früherkennung von Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer schweren Sepsis und eines septischen Schocks verwendet werden kann. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass 20 der Patienten mit schwerer Sepsis im Verlauf der Krankheit mit seriellen Plasmaprobenentnahmen überwacht wurden und dass die 18 dieser Patienten, die überlebten, HBP-Spiegel aufwiesen, die schnell abnahmen, wenn sich die klinischen Symptome verbesserten und die Blutdruck normalisiert. Es wird daher weiterhin die Hypothese aufgestellt, dass eine Abnahme der HBP-Spiegel verwendet werden kann, um das Überleben vorherzusagen.