Heparine-bindend eiwit bij vroege sepsis-diagnose (PROMPT)

Het doel van dit prospectieve, niet-interventionele, multicentrische klinische onderzoek is het beoordelen van de klinische validiteit van de Heparin Binding Protein (HBP)-assay voor het aangeven van de aanwezigheid of het resultaat van ernstige sepsis (inclusief septische shock), gedurende 72 uur , bij patiënten met vermoedelijke infectie na opname op de afdeling spoedeisende hulp.

Sepsis is een steeds vaker voorkomende oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, waarbij elk jaar ongeveer 150.000 mensen in Europa en 215.000 mensen in de VS sterven aan ernstige sepsis. Sterfgevallen als gevolg van sepsis blijven stijgen als gevolg van een toename van de incidentie van de ziekte, die kan worden toegeschreven aan tal van factoren, waaronder de vergrijzing van de bevolking, het toegenomen aantal immuungecompromitteerde patiënten, het toegenomen gebruik van invasieve chirurgie en de toegenomen incidentie van microbiële weerstand.

Het sepsissyndroom werd voor het eerst beschreven in de publicatie uit 1992 door Bone et al, waarin de conclusies van de ACCP/SCCM-consensusconferentie uit 1991 werden beschreven, die voor het eerst het classificatiesysteem Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) introduceerde. Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) wordt geacht aanwezig te zijn wanneer patiënten 2 of meer van de volgende klinische bevindingen hebben:

• lichaamstemperatuur, >38ºC of <36ºC
• hartslag, >90 slagen per minuut
• ademhalingsfrequentie van >20 ademhalingen per minuut of een PaCO2 van <32 mm Hg
• aantal witte bloedcellen van >12.000 cellen per µL of <4.000 per µL, of >10% onrijpe (band) vormen Volgens de voorgestelde definities wordt sepsis gedefinieerd als SIRS plus bevestigde infectie, ernstige sepsis wordt gedefinieerd als sepsis geassocieerd met orgaandisfunctie, hypoperfusie, of hypotensie en septische shock, wordt gedefinieerd als door sepsis geïnduceerde hypotensie, aanhoudend ondanks adequate vochttoediening.

De diagnose van sepsis berust traditioneel op identificatie van de bovenstaande symptomen, evenals kweektechnieken om de infectie te bevestigen en te identificeren. Deze diagnosemethode is echter verre van ideaal, aangezien is aangetoond dat SIRS-criteria weinig voorspellend zijn voor latere gebeurtenissen in de sepsiscascade en dat ongeveer de helft van de gevallen van ernstige sepsis kweeknegatief is. Bovendien is de testtijd voor op kweek gebaseerde diagnose 24 tot 48 uur, waarbij is aangetoond dat de diagnose van ernstige sepsis en septische shock zo vroeg mogelijk belangrijk is, aangezien elk uur vertraging bij effectieve antimicrobiële toediening gepaard gaat met een gemiddelde afname in overleving van 7,6%. Hoewel de meerderheid van de patiënten met ernstige sepsis wordt behandeld op een intensive care-afdeling (ICU), wordt geschat dat tot twee derde van de patiënten zich aanvankelijk op de afdeling spoedeisende hulp (SEH) meldt en dat ongeveer 20% van de patiënten met een bevestigde infectie die zich op de SEH melden met ongecompliceerde sepsis, progressie tot ernstige sepsis of septische shock binnen 72 uur.

Deze hoge incidentie van vroege progressie tot ernstige sepsis en septische shock bij patiënten die zich op de SEH melden, benadrukt de tijdgevoelige aard van de diagnose, vooral bij patiënten die aanvankelijk niet ernstig ziek lijken. Daarom is vroegtijdige interventie om latere of verslechterende klinische verslechtering te voorkomen de sleutel tot een succesvolle behandeling van patiënten. Twee belangrijke belemmeringen voor de effectiviteit van sepsisbehandelingsstrategieën zijn echter het niet herkennen van de vroege stadia van de ziekte en het onderschatten van de ernst ervan, aangezien het moeilijk is om te bepalen welke van de patiënten met tekenen van infectie bij de eerste evaluatie ontwikkelen, meer ernstige ziekte. Er zijn daarom verschillende uitkomstvoorspellingsmodellen ontwikkeld, waaronder Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) IV, de Simplified Acute Physiology Score (SAPS) III, de Logistic Organ Dysfunction Score (LODS) en het Mortality Probability Model (MPM) III. gebruiken in de klinische praktijk. Bovendien is het zeer goed mogelijk dat patiënten die op de SEH worden opgenomen met ten minste twee van de drie klinische symptomen (hypotensie, tachypneu, veranderde mentale toestand) aan sepsis lijden. Deze drie klinische symptomen zijn de qSOFA-score. Gegevens van de Hellenic Sepsis Study Group zetten vraagtekens bij de vraag of de qSOFA-score sepsis op de SEH kan voorspellen met een gevoeligheid van meer dan 65% (15, 16). Er is daarom nog steeds een onvervulde behoefte aan een diagnostisch hulpmiddel dat die patiënten kan identificeren die het risico lopen een ernstigere ziekte te ontwikkelen, en hoewel een aantal laboratoriummetingen of nieuwe biomarkers voor sepsis zijn voorgesteld voor klinisch gebruik, is er momenteel geen enkele aanvaarde biomarker of combinatie van biomarkers voor gebruik bij patiënten met verdenking op sepsis.

De recente publicatie van Linder et al(17) heeft aangetoond dat meting van heparinebindend eiwit (HBP), ook bekend als azurocidine of CAP37, bij patiënten met koorts die zich presenteren op de SEH een nauwe correlatie laat zien tussen verhoogde plasma-HBP-spiegels en de ontwikkeling van ernstige sepsis met hypotensie of shock. In deze prospectieve studie van 233 koortsige volwassen patiënten met vermoedelijke infectie, werden 26 gediagnosticeerd met ernstige sepsis met septische shock, 44 met ernstige sepsis zonder septische shock, 100 met sepsis, 43 met infectie zonder SIRS en 20 met SIRS zonder infectie. Met een cut-off van 15ng/ml vertoonde HBP een sensitiviteit bij het diagnosticeren van ernstige sepsis (met of zonder septische shock) van 87,1%, een specificiteit van 95,1%, een positief voorspellende waarde (PPV) van 88,4% en een negatief voorspellende waarde (NPV) van 94,5%, wat hoger was dan de waarden die werden verkregen voor de andere geteste markers. Receiver-operating Characteristic (ROC)-curven toonden ook aan dat HBP de beste voorspeller was van ernstige sepsis, met een oppervlakte onder de curve (AUC)-waarde van 0,95. Er wordt daarom verondersteld dat HBP kan worden gebruikt voor de vroege identificatie van patiënten die het risico lopen ernstige sepsis en septische shock te ontwikkelen. Bovendien werd waargenomen dat 20 van de patiënten met ernstige sepsis in de loop van de ziekte werden gecontroleerd met seriële plasmamonsterafname, en dat de 18 van deze patiënten die overleefden HBP-waarden hadden die snel afnamen wanneer de klinische symptomen verbeterden en de bloeddruk was genormaliseerd. Daarom wordt verder verondersteld dat een afname van HBP-niveaus kan worden gebruikt om overleving te voorspellen.