Stamceller hos NF1-patienter med tumörer i det centrala nervsystemet

Hypotes: Försökspersoner med NF1 och tumörer i centrala nervsystemet som har aggressiva lesioner (inklusive, men inte begränsat till gliom i optikvägen) och/eller de med tumörer som orsakar neurologisk (inklusive visuell) sjuklighet kommer att uppvisa unika skillnader i sina stamceller och stamceller. härledda differentierade celler jämfört med patienter med NF1 och tumörer i centrala nervsystemet som har mindre aggressiv sjukdom och/eller de med tumörer som orsakar minimal eller ingen sjuklighet.

Bakgrund och betydelse: Optic pathway gliom (OPG) är låggradiga astrocytiska tumörer som främst involverar synnerven, chiasmen och trakterna som förekommer främst hos barn. Nästan 20 % av barnen med neurofibromatos typ 1 (NF1) kommer att utveckla OPG, även om mindre än hälften kommer att utveckla synförlust från sin tumör.1 Dessa tumörer har utmärkta överlevnadsresultat, vilket gör synförlust till den primära sjukligheten hos dessa patienter. Dessutom är OPG inneboende i den visuella vägen, därför biopsieras de sällan om någonsin. Denna brist på OPG-vävnad begränsar vår förmåga att klargöra de biologiska skillnaderna mellan OPG som orsakar synförlust och de som inte gör det. Låggradiga astrocytiska gliom i andra delar av hjärnan inklusive hypotalamus, hjärnstammen och lillhjärnan kan också hittas hos en undergrupp av barn som är associerade med NF1. Dessa NF1-associerade hjärntumörer kan utvecklas och även växa i varierande hastighet och kan orsaka neurologisk dysfunktion som sträcker sig från allvarliga kompromisser till små eller inga symptom.

Denna studie syftar till att utveckla stamcellslinjer hos barn med NF1-relaterade tumörer i centrala nervsystemet (synnerven och de från andra hjärnplatser). Stamceller från dessa ämnen kommer att ge en kritisk inblick i de mekanismer som är ansvariga för tumörprogression och symtom associerade med det centrala nervsystemet, vilket påskyndar identifieringen av terapeutiska mål.

Preliminära studier: Tre nyare forskningsutvecklingar gör det möjligt att utveckla en patientspecifik sjukdomsmodell i en maträtt (så kallad "human disease model in dish") och att studera inducerade pluripotenta stamceller (iPSC)-härledda sjukdomsrelevanta celler i en isogen bakgrund. För det första kan embryonala stamceller (ESC)-liknande celler, även kända som inducerade pluripotenta stamceller eller iPSC, genereras från hud eller blodceller hos vuxna patienter. För det andra har nya forskningsansträngningar börjat utveckla odlingsprotokoll som differentierar iPSCs till en mängd olika celltyper i det centrala och perifera nervsystemet (CNS och PNS), som påverkas hos NF1-patienter. För det tredje tillåter CRISPR/CAS9-teknologin att genetiskt redigera de specifika sjukdomsgenerna antingen genom att reparera de befintliga mutanta generna eller skapa nya mutationer. För att positionera sig i framkanten av NF1-forskningen kommer det att vara viktigt för Gilbert Family Neurofibromatosis Institute (GFNI) vid Children's National Medical Center att utforska dessa senaste spännande forskningsutvecklingar, att systematiskt utveckla patientspecifika mänskliga NF1-sjukdomsmodeller, och att tillhandahålla ett verktyg för läkemedelsscreening och utvärdering av de enskilda NF-patienterna.

Design och metoder:

3.1 Studiedesign Tvärsnittssamling av NF1-patienter med tumörer i det centrala nervsystemet som dokumenterats med MRT.

3.2 Studiebesök Försökspersoner kommer att ha endast ett besök för att ta blodprovet.

3.3 Studieprocedurer 3.31 Blodtagning Försökspersoner får 20 ml helblod uttagna under antingen 1) sin sedering för sin kliniskt indikerade MRT (IV redan placerad för kliniskt syfte) eller genom öppenvårdslaboratoriet.

3.32 Stamcellsbearbetning Blod som samlats in kommer omedelbart att överföras till stamcellsanläggningen vid National Institutes of Health för bearbetning av proverna för att utveckla stamcellslinjer.

3.33 Demografi Vi kommer att samla in försökspersonens ålder, kön, ras, etnicitet, lokalisering av tumörer i centrala nervsystemet på MRT, historia av synförlust och andra neurologiska störningar.

3.34 Statistisk analys Som ett första steg för att etablera ett stamcellsbibliotek från en specifik population av NF1-barn med tumörer i nervsystemet behöver vi inte statistisk analys i detta skede.