Células-tronco em pacientes com NF1 com tumores do sistema nervoso central

Hipótese: Indivíduos com NF1 e tumores do sistema nervoso central que apresentam lesões agressivas (incluindo, entre outros, gliomas da via óptica) e/ou aqueles com tumores que causam morbidade neurológica (incluindo visual) manifestarão diferenças únicas em suas células-tronco e células-tronco. células diferenciadas derivadas em comparação com pacientes com NF1 e tumores do sistema nervoso central que têm doença menos agressiva e/ou aqueles com tumores causando mínima ou nenhuma morbidade.

Antecedentes e significado: Gliomas da via óptica (OPGs) são tumores astrocíticos de baixo grau envolvendo principalmente o nervo óptico, quiasma e tratos que ocorrem principalmente em crianças. Quase 20% das crianças com neurofibromatose tipo 1 (NF1) desenvolverão OPGs, embora menos da metade desenvolva perda de visão devido ao tumor.1 Esses tumores têm excelentes resultados de sobrevida, tornando a perda de visão a principal morbidade nesses pacientes. Além disso, os OPGs são inerentes à via visual, portanto raramente ou nunca são biopsiados. Essa escassez de tecido OPG limita nossa capacidade de esclarecer as diferenças biológicas entre os OPGs que causam perda de visão e aqueles que não causam. Gliomas astrocíticos de baixo grau em outras regiões do cérebro, incluindo hipotálamo, tronco cerebral e cerebelo, também podem ser encontrados em um subconjunto de crianças associadas à NF1. Esses tumores cerebrais associados à NF1 podem progredir e também crescer em taxas variáveis ​​e podem causar disfunção neurológica variando de comprometimento grave a pouca ou nenhuma sintomatologia.

Este estudo busca desenvolver linhagens de células-tronco em crianças com tumores relacionados ao NF1 no sistema nervoso central (do nervo óptico e de outros locais do cérebro). As células-tronco desses indivíduos fornecerão uma visão crítica sobre os mecanismos responsáveis ​​pela progressão do tumor e sintomas associados ao sistema nervoso central, acelerando a identificação de alvos terapêuticos.

Estudos Preliminares: Três recentes desenvolvimentos de pesquisa tornam possível desenvolver um modelo de doença específico do paciente em um prato (o chamado "modelo de doença humana em prato") e estudar células relevantes para doenças derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) em um fundo isogênico. Primeiro, as células-tronco embrionárias (ESC), também conhecidas como células-tronco pluripotentes induzidas ou iPSC, podem ser geradas a partir de células da pele ou do sangue em pacientes adultos. Em segundo lugar, esforços de pesquisa recentes começaram a desenvolver protocolos de cultura que diferenciam iPSCs em uma variedade de tipos de células no sistema nervoso central e periférico (SNC e PNS), que são afetados em pacientes com NF1. Em terceiro lugar, a tecnologia CRISPR/CAS9 permite editar geneticamente os genes específicos da doença, reparando os genes mutantes existentes ou criando novas mutações. A fim de se posicionar na vanguarda da pesquisa de NF1, será importante para o Gilbert Family Neurofibromatosis Institute (GFNI) no Children's National Medical Center explorar esses recentes desenvolvimentos de pesquisa empolgantes, desenvolver sistematicamente modelos de doença de NF1 humanos específicos para pacientes e fornecer uma ferramenta para triagem e avaliação de drogas em pacientes individuais com NF.

Projeto e Métodos:

3.1 Desenho do estudo Coleção transversal de indivíduos NF1 com tumores no sistema nervoso central conforme documentado por MRI.

3.2 Visitas do Estudo Os participantes terão apenas uma visita para coletar a amostra de sangue.

3.3 Procedimentos do estudo 3.31 Coleta de sangue Os indivíduos têm 20 ml de sangue total colhido durante 1) sua sedação para sua ressonância magnética clinicamente indicada (IV já sendo colocado para fins clínicos) ou através do laboratório ambulatorial.

3.32 Processamento de células-tronco O sangue coletado será imediatamente transferido para as instalações de células-tronco nos Institutos Nacionais de Saúde para processamento das amostras a fim de desenvolver linhagens de células-tronco.

3.33 Dados demográficos Coletaremos idade, sexo, raça, etnia, localização de tumores no sistema nervoso central na ressonância magnética, histórico de perda de visão e outros déficits neurológicos do indivíduo.

3.34 Análise estatística Como primeiro passo para estabelecer uma biblioteca de células-tronco de uma população específica de crianças NF1 com tumores do sistema nervoso, não precisaremos de análise estatística neste estágio.