Stamcellen bij NF1-patiënten met tumoren van het centrale zenuwstelsel

Hypothese: Proefpersonen met NF1-tumoren en tumoren van het centrale zenuwstelsel die agressieve laesies hebben (inclusief, maar niet beperkt tot gliomen van de optische baan) en/of patiënten met tumoren die neurologische (inclusief visuele) morbiditeit veroorzaken, zullen unieke verschillen vertonen in hun stamcellen en stamcel- afgeleide gedifferentieerde cellen in vergelijking met patiënten met NF1 en tumoren van het centrale zenuwstelsel die een minder agressieve ziekte hebben en/of patiënten met tumoren die minimale tot geen morbiditeit veroorzaken.

Achtergrond en betekenis: Gliomen van de optische baan (OPG's) zijn laaggradige astrocytaire tumoren waarbij voornamelijk de oogzenuw, het chiasma en de traktaten betrokken zijn en die vooral bij kinderen voorkomen. Bijna 20% van de kinderen met neurofibromatose type 1 (NF1) zal OPG's ontwikkelen, hoewel minder dan de helft gezichtsverlies zal ontwikkelen door hun tumor.1 Deze tumoren hebben uitstekende overlevingsresultaten, waardoor verlies van gezichtsvermogen de primaire morbiditeit is bij deze patiënten. Bovendien zijn OPG's inherent aan het visuele pad, daarom wordt er zelden of nooit een biopsie uitgevoerd. Deze schaarste aan OPG-weefsel beperkt ons vermogen om de biologische verschillen op te helderen tussen OPG's die verlies van gezichtsvermogen veroorzaken en degenen die dat niet doen. Laaggradige astrocytische gliomen in de andere hersengebieden, waaronder de hypothalamus, hersenstam en cerebellum, kunnen ook worden aangetroffen bij een subgroep van kinderen die geassocieerd zijn met NF1. Deze NF1-geassocieerde hersentumoren kunnen voortschrijden en ook groeien met variabele snelheden en kunnen neurologische disfunctie veroorzaken, variërend van ernstig compromis tot weinig of geen symptomen.

Deze studie probeert stamcellijnen te ontwikkelen bij kinderen met NF1-gerelateerde tumoren in het centrale zenuwstelsel (de oogzenuw en die van andere hersengebieden). Stamcellen van deze proefpersonen zullen een kritisch inzicht geven in de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor tumorprogressie en symptomen geassocieerd met het centrale zenuwstelsel, waardoor de identificatie van therapeutische doelen wordt versneld.

Voorstudies: Drie recente onderzoeksontwikkelingen maken het mogelijk om een ​​patiëntspecifiek ziektemodel in een schaaltje te ontwikkelen (zogenaamd "menselijk ziektemodel in schaaltje") en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC)-afgeleide ziekterelevante cellen te bestuderen in een isogene achtergrond. Ten eerste kunnen embryonale stamcel (ESC)-achtige cellen, ook wel bekend als geïnduceerde pluripotente stamcellen of iPSC, worden gegenereerd uit huid of bloedcellen bij volwassen patiënten. Ten tweede zijn recente onderzoeksinspanningen begonnen met het ontwikkelen van kweekprotocollen die iPSC's onderscheiden in een verscheidenheid aan celtypen in het centrale en perifere zenuwstelsel (CZS en PNS), die worden aangetast bij NF1-patiënten. Ten derde maakt de CRISPR/CAS9-technologie het mogelijk om de specifieke ziektegenen genetisch te bewerken door de bestaande mutante genen te repareren of door nieuwe mutaties te creëren. Om voorop te lopen in NF1-onderzoek, zal het belangrijk zijn voor het Gilbert Family Neurofibromatosis Institute (GFNI) van het Children's National Medical Center om deze recente opwindende onderzoeksontwikkelingen te onderzoeken, om systematisch patiëntspecifieke menselijke NF1-ziektemodellen te ontwikkelen, en een hulpmiddel bieden voor het screenen en evalueren van geneesmiddelen bij de individuele NF-patiënten.

Ontwerp en methoden:

3.1 Onderzoeksopzet Dwarsdoorsnedeverzameling van NF1-proefpersonen met tumoren in het centrale zenuwstelsel zoals gedocumenteerd door MRI.

3.2 Studiebezoeken Proefpersonen krijgen slechts één bezoek om het bloedmonster af te nemen.

3.3 Onderzoeksprocedures 3.31 Bloedafname Proefpersonen laten 20 ml volbloed afnemen tijdens ofwel 1) hun sedatie voor hun klinisch geïndiceerde MRI (IV wordt al geplaatst voor klinische doeleinden) ofwel via het poliklinische laboratorium.

3.32 Stamcelverwerking Verzameld bloed wordt onmiddellijk overgebracht naar de stamcelfaciliteit van de National Institutes of Health voor verwerking van de monsters om stamcellijnen te ontwikkelen.

3.33 Demografie We verzamelen de leeftijd, het geslacht, het ras, de etniciteit van de proefpersoon, de locatie van tumoren in het centrale zenuwstelsel op MRI, de voorgeschiedenis van verlies van het gezichtsvermogen en andere neurologische afwijkingen.

3.34 Statistische analyse Als eerste stap om een ​​stamcelbibliotheek op te zetten van een specifieke populatie van NF1-kinderen met tumoren in het zenuwstelsel, hebben we in dit stadium geen statistische analyse nodig.