Adavosertib Plus kemoterapi vid platinaresistent epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer

Inkludering

• Har läst och förstått formuläret för informerat samtycke (ICF) och har gett skriftlig IC före eventuella studiespecifika procedurer.
• Histologisk eller cytologisk diagnos av epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer.
• Framsteg inom 6 månader efter att ha fullbordat minst 4 cykler av en första linjens platina-innehållande regim för sjukdom i steg III/IV. Patienter med refraktär sjukdom (progression under platina-innehållande behandling) är inte berättigade.
• Högst 2-4 tidigare behandlingsregimer för sjukdom i stadium III/IV, definierad som undersökningsterapi, kemoterapi, hormonell, biologisk eller riktad terapi.
• Tidigare doxorubicin (eller annat antracyklin) vid en kumulativ dos på ≤ 360 mg/m² eller kumulativ epirubicindos på ≤ 720 mg/m² (beräknad med doxorubicinekvivalentdoser: 1 mg doxorubicin = 1 mg PLD = 0,3 mg mitoxantrone mg = 0,3 mg mitoxantrone. ). Försökspersoner utan föregående antracyklinexponering kan också inkluderas. Gäller endast arm D.
• Minst 1 mätbar lesion enligt RECIST v1.1.
• All tidigare palliativ strålbehandling måste avslutas minst 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas och patienterna måste ha återhämtat sig från eventuella akuta biverkningar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus (PS) poäng på 0 - 1.

• Baslinjelaboratorievärden:

  1. ANC ≥1500/μL
  2. HgB ≥ 9 g/dL utan blodtransfusioner under de senaste 28 dagarna
  3. Trombocyter ≥ 100 000/μL
  4. ALT & ASAT ≤3 x ULN eller ≤5 x ULN om kända levermetastaser
  5. Serumbilirubin inom normala gränser (WNL) eller ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med levermetastaser; eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN med direkt bilirubin WNL hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.
  6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN och ett beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥45 ml/min med Cockcroft-Gault-metoden.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) WNL från institutionen som bestäms av multipel upptagsstyrd förvärv (MUGA) eller ekokardiografi (ECHO) (gäller endast arm D).
• Kvinnliga patienter, ≥18, (ej i fertil ålder och fertila kvinnliga patienter i fertil ålder) som samtycker till att använda adekvata preventivmedel från 2 veckor före studien och fram till 1 månad efter avslutad studiebehandling, som inte ammar och som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före start.
• Förväntad förväntad livslängd ≥ 12 veckor

Uteslutning

• Användning av ett studieläkemedel (godkänd eller prövningsläkemedelsbehandling) ≤21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studiebehandlingen. För studieläkemedel för vilka 5 halveringstider är ≤21 dagar krävs minst 10 dagar mellan avslutande av studieläkemedlet och administrering av studiebehandling.
• Större kirurgiska ingrepp ≤ 28 dagar från början av studien, eller mindre kirurgiska ingrepp ≤ 7 dagar. Ingen väntetid efter hamn-a-cath-placering, eller någon annan central venös åtkomstplacering.
• Grad >1 toxicitet från tidigare behandling (förutom alopeci eller anorexi).
• Känd malign CNS-sjukdom annan än neurologiskt stabila, behandlade hjärnmetastaser, definierad som metastaser som inte har några tecken på progression eller blödning efter behandling under minst 2 veckor (inklusive strålbehandling av hjärnan). Måste vara av med systemiska kortikosteroider för behandling av hjärnmetastaser i minst 14 dagar före inskrivning.
• Patienten har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter (dvs. grapefruktjuice) känd för att vara känsliga CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt index, eller för att vara måttliga till starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas 2 veckor före dag 1 av doseringen och hållas tillbaka under hela studien till 2 veckor efter sista dosen av studieläkemedlet.
• Försiktighet bör iakttas när hämmare eller substrat för P-gP, substrat av CYP1A2 med ett snävt terapeutiskt intervall, känsliga substrat av CYP2C19 eller CYP2C19 substrat med ett snävt terapeutiskt intervall administreras med adadosertib.
• Växtbaserade läkemedel bör avbrytas 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

• Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller under de senaste 6 månaderna enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klass 2:

  1. Instabil angina pectoris
  2. Hjärtsvikt
  3. Akut hjärtinfarkt
  4. Överledningsavvikelse kontrolleras inte med pacemaker eller medicinering
  5. Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier (patienter med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade).
• Adavosertib ska inte ges till patienter som har en historia av Torsades de pointes om inte alla riskfaktorer som bidrog till Torsades har korrigerats. Adavosertib har inte studerats hos patienter med ventrikulära arytmier eller nyligen genomförd hjärtinfarkt.
• Korrigerat QT-intervall (QTc) >470 msek vid studiestart eller medfödd långt QT-syndrom.
• Gravid eller ammande.
• Allvarlig aktiv infektion vid tidpunkten för inskrivningen, eller annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få studiebehandling.
• Förekomst av andra aktiva cancerformer, eller historia av behandling för invasiv cancer inom 3 år. Patienter med stadium I-cancer som har fått definitiv lokal behandling inom 3 år, och som anses osannolikt återkomma, är berättigade. Patienter med tidigare behandlat in-situ karcinom (dvs icke-invasivt) är berättigade, liksom patienter med tidigare icke-melanom hudcancer.