Roflumilast i icke-CF bronkiektasistudie

Förutom vanlig bröstsjukgymnastik och postural dränering för att hjälpa till att rensa bort slem från bronkiektatiska luftvägar, har inhalations- och parenterala antibiotika också använts för att minska bakteriebelastningen i förstörda luftvägar, och på så sätt kontrollera och förhindra infektionsexacerbationer. Under de senaste åren har ackumulerade bevis föreslagit en central roll för luftvägsinflammation och immunförstöring i utvecklingen av icke-CF bronkiektasi. Den klassiska typen av luftvägsinflammation är neutrofil, med ett överflöd av neutrofiler i sputum, bronkoalveolär sköljvätska och bronkial biopsi från patienter med icke-CF bronkiektasi, även i kliniskt stabilt tillstånd. Rekryteringen och handeln med neutrofiler till bronkiektatiska luftvägar förmedlas via olika pro-inflammatoriska cytokiner som interleukin-1β (IL-1β), IL-8, tumörnekrosfaktor (TNF)-alfa och leukotrien B4 (LTB4). Utredare har också visat i en in vitro-modell att sputum från patienter med icke-CF-bronkiektasis kan stimulera IL-6-produktion från normala humana bronkiala epitelceller, medierad via TNF-alfa. Nya data har föreslagit involvering av Th17-immunitet, där Th17-polariserade Cluster of Differentiation 4 (CD4) T-celler kan svara på bakterier (särskilt Pseudomonas aeruginosa) i bronkiektatiska luftvägar genom att utveckla IL-17, vilket leder till nedströms IL-8-frisättning från luftvägsepitelceller, neutrofil kemotaxi, slemhyperutsöndring och bildning av ektopiska lymfoida folliklar. Denna IL-17-drivna väg kan ytterligare förvärra den onda cirkeln av nyckelpatogenetiska mekanismer vid icke-CF-bronkiektasi. I tidigare studier var neutrofil inflammation i luftvägarna, som indikeras av antalet sputumneutrofiler, omvänt korrelerad med lungfunktion (tvingad utandningsvolym på 1 sekund, FEV1) och direkt med sjukdomens varaktighet och svårighetsgrad (Bronchiectasis Severity Score, BSI) vid stabil icke-CF bronkiektas . Utredare har också visat att sputumelastas, frisatt från luftvägsneutrofiler, signifikant korrelerade med 24-timmars sputumvolym, antal bronkiektatiska lober, procent förutspådd FEV1 och sputumleukocytantal i stabilt tillstånd av bronkiektasi. Patienter med icke-CF bronkiektasis som hyser Pseudomonas aeruginosa visade större sputumneutrofili och volym, med lägre FEV1 och FEV1/forcerad vital kapacitet (FVC) ratio i tidigare studier från vår grupp och andra.

Denna studie syftar till att undersöka omfattningen av luftvägsinflammation vid icke-CF-bronkiektasis indikeras av sputumleukocytdensitet (primärt utfallsmått), proinflammatoriska cytokiner (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 och IL-17) och neutrofilt elastas. Utredare antar att 4 veckors behandling av roflumilast i stabilt tillstånd av icke-CF bronkiektasi kan resultera i: (1) minskning av sputumleukocytdensitet (primär hypotes); (2) minskning av sputum pro-inflammatoriska cytokiner (IL-ip, IL-8, TNF-alfa och IL-17) och LTB4; (3) minskning av sputumneutrofilelastas; (4) minskning av 24-timmars sputumvolym; (5) ingen förändring i sputumbakteriekolonisering, belastning och mikrobiom.