Roflumilast nello studio sulle bronchiectasie non CF

Oltre alla regolare fisioterapia toracica e al drenaggio posturale per favorire l'eliminazione del muco dalle vie aeree bronchiettatiche, sono stati utilizzati anche antibiotici per via inalatoria e parenterale per ridurre la carica batterica nelle vie aeree distrutte, controllando e prevenendo così le riacutizzazioni infettive. Negli ultimi anni, le prove accumulate hanno suggerito un ruolo centrale dell'infiammazione delle vie aeree e della disregolazione immunitaria nell'evoluzione delle bronchiectasie non CF. Il tipo classico di infiammazione delle vie aeree è neutrofilo, con abbondanza di neutrofili nell'espettorato, nel liquido di lavaggio broncoalveolare e nella biopsia bronchiale di pazienti con bronchiectasie non CF, anche in uno stato clinicamente stabile. Il reclutamento e il traffico di neutrofili alle vie aeree bronchiectatiche sono mediati da varie citochine pro-infiammatorie come l'interleuchina-1β (IL-1β), IL-8, il fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa e il leucotriene B4 (LTB4). I ricercatori hanno anche dimostrato in un modello in vitro che l'espettorato di pazienti con bronchiectasie non CF potrebbe stimolare la produzione di IL-6 da normali cellule epiteliali bronchiali umane, mediata dal TNF-alfa. Dati recenti hanno suggerito il coinvolgimento dell'immunità Th17, in cui le cellule T Cluster of Differentiation 4 (CD4) polarizzate Th17 possono rispondere ai batteri (in particolare Pseudomonas aeruginosa) nelle vie aeree bronchiectatiche mediante l'elaborazione di IL-17, portando al rilascio di IL-8 a valle dalle cellule epiteliali delle vie aeree, chemiotassi dei neutrofili, ipersecrezione di muco e formazione di follicoli linfoidi ectopici. Questo percorso guidato da IL-17 può ulteriormente aggravare il circolo vizioso dei meccanismi patogenetici chiave nelle bronchiectasie non CF. In studi precedenti, l'infiammazione neutrofila delle vie aeree, come indicato dalla conta dei neutrofili nell'espettorato, era inversamente correlata con la funzione polmonare (volume espiratorio forzato in 1 secondo, FEV1) e direttamente con la durata e la gravità della malattia (Bronchiectasis Severity Score, BSI) nelle bronchiectasie non CF stabili . I ricercatori hanno anche dimostrato che l'elastasi dell'espettorato, rilasciata dai neutrofili delle vie aeree, era significativamente correlata con il volume dell'espettorato nelle 24 ore, il numero di lobi bronchiectatici, la percentuale del FEV1 predetto e la conta dei leucociti nell'espettorato nelle bronchiectasie in stato stabile. I pazienti con bronchiectasie non CF che ospitano Pseudomonas aeruginosa hanno mostrato una maggiore neutrofilia e volume dell'espettorato, con un rapporto FEV1 e FEV1/capacità vitale forzata (FVC) inferiore in studi precedenti del nostro gruppo e di altri.

Questo studio mira a indagare l'entità dell'infiammazione delle vie aeree nelle bronchiectasie non CF è indicata dalla densità leucocitaria dell'espettorato (misura di esito primaria), dalle citochine pro-infiammatorie (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 e IL-17) ed elastasi neutrofila. I ricercatori ipotizzano che il trattamento di 4 settimane con roflumilast nelle bronchiectasie non CF in stato stabile possa determinare: (1) riduzione della densità leucocitaria nell'espettorato (ipotesi primaria); (2) riduzione delle citochine pro-infiammatorie dell'espettorato (IL-1β, IL-8, TNF-alfa e IL-17) e LTB4; (3) riduzione dell'elastasi neutrofila nell'espettorato; (4) riduzione del volume dell'espettorato nelle 24 ore; (5) nessun cambiamento nella colonizzazione batterica, nel carico e nel microbioma dell'espettorato.