Roflumilast in niet-CF bronchiëctasie-onderzoek

Naast regelmatige fysiotherapie van de borst en houdingsdrainage om slijm uit bronchiëctische luchtwegen te helpen verwijderen, zijn ook inhalatie- en parenterale antibiotica gebruikt om de bacteriële belasting in vernietigde luchtwegen te verminderen, waardoor infectieuze exacerbaties onder controle worden gehouden en voorkomen. In de afgelopen jaren heeft verzameld bewijsmateriaal een centrale rol gesuggereerd van luchtwegontsteking en ontregeling van het immuunsysteem in de evolutie van non-CF bronchiëctasie. Het klassieke type luchtwegontsteking is neutrofiel, met een overvloed aan neutrofielen in sputum, bronchoalveolaire lavagevloeistof en bronchiale biopsie van patiënten met non-CF bronchiëctasie, zelfs in klinisch stabiele toestand. De werving en handel van neutrofielen naar bronchiëctische luchtwegen wordt gemedieerd via verschillende pro-inflammatoire cytokines zoals interleukine-1β (IL-1β), IL-8, tumornecrosefactor (TNF)-alfa en leukotrieen B4 (LTB4). Onderzoekers hebben in een in vitro model ook aangetoond dat sputum van patiënten met niet-CF-bronchiëctasie de productie van IL-6 uit normale menselijke bronchiale epitheelcellen kan stimuleren, gemedieerd via TNF-alfa. Recente gegevens hebben de betrokkenheid van Th17-immuniteit gesuggereerd, waarbij Th17-gepolariseerde Cluster of Differentiation 4 (CD4) T-cellen kunnen reageren op bacteriën (vooral Pseudomonas aeruginosa) in bronchiëctatische luchtwegen door uitwerking van IL-17, wat leidt tot stroomafwaartse afgifte van IL-8. van epitheelcellen van de luchtwegen, chemotaxis van neutrofielen, hypersecretie van slijm en vorming van ectopische lymfoïde follikels. Deze door IL-17 aangedreven route kan de vicieuze cirkel van belangrijke pathogenetische mechanismen bij niet-CF-bronchiëctasie verder verergeren. In eerdere studies was neutrofiele ontsteking van de luchtwegen, zoals aangegeven door het aantal neutrofielen in het sputum, omgekeerd gecorreleerd met de longfunctie (geforceerd expiratoir volume in 1 seconde, FEV1) en direct met de duur van de ziekte en de ernst (Bronchiëctasie Severity Score, BSI) bij stabiele non-CF bronchiëctasie . Onderzoekers hebben ook aangetoond dat sputum-elastase, dat vrijkomt uit neutrofielen in de luchtwegen, significant correleert met het 24-uurs sputumvolume, het aantal bronchiëctische lobben, het voorspelde percentage FEV1 en het aantal sputumleukocyten bij bronchiëctasie in stabiele toestand. Patiënten met niet-CF-bronchiëctasie die Pseudomonas aeruginosa herbergden, vertoonden meer sputumneutrofilie en -volume, met een lagere verhouding FEV1 en FEV1/geforceerde vitale capaciteit (FVC) in eerdere studies van onze groep en anderen.

Deze studie heeft tot doel de mate van luchtwegontsteking bij niet-CF-bronchiëctasie te onderzoeken die wordt aangegeven door sputumleukocytendichtheid (primaire uitkomstmaat), pro-inflammatoire cytokines (IL-1β, IL-8, TNF-alpha, LTB4 en IL-17). en neutrofiele elastase. Onderzoekers veronderstellen dat een behandeling van 4 weken met roflumilast bij niet-CF-bronchiëctasie in stabiele toestand kan resulteren in: (1) afname van de leukocytendichtheid in het sputum (primaire hypothese); (2) vermindering van sputum pro-inflammatoire cytokines (IL-1β, IL-8, TNF-alpha en IL-17) en LTB4; (3) vermindering van sputum neutrofiele elastase; (4) vermindering van het 24-uurs sputumvolume; (5) geen verandering in sputum bacteriële kolonisatie, belasting en microbioom.