Roflumilast in der Nicht-CF-Bronchiektasie-Studie

Abgesehen von regelmäßiger Brustphysiotherapie und posturaler Drainage, um den Schleim aus bronchiektatischen Atemwegen zu entfernen, wurden auch inhalative und parenterale Antibiotika verwendet, um die Bakterienlast in zerstörten Atemwegen zu reduzieren und so infektiöse Exazerbationen zu kontrollieren und zu verhindern. In den letzten Jahren häuften sich Hinweise auf eine zentrale Rolle von Atemwegsentzündungen und Immundysregulation bei der Entwicklung von Nicht-CF-Bronchiektasen. Die klassische Art der Atemwegsentzündung ist neutrophil, mit einer Fülle von Neutrophilen im Sputum, in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit und in der Bronchialbiopsie von Patienten mit Nicht-CF-Bronchiektasen, selbst im klinisch stabilen Zustand. Die Rekrutierung und der Transport von Neutrophilen zu bronchiektatischen Atemwegen werden über verschiedene entzündungsfördernde Zytokine wie Interleukin-1β (IL-1β), IL-8, Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha und Leukotrien B4 (LTB4) vermittelt. Forscher haben auch in einem In-vitro-Modell gezeigt, dass Sputum von Patienten mit Nicht-CF-Bronchiektasen die IL-6-Produktion von normalen menschlichen Bronchialepithelzellen stimulieren könnte, vermittelt über TNF-alpha. Jüngste Daten deuten auf eine Beteiligung der Th17-Immunität hin, bei der Th17-polarisierte CD4-T-Zellen (Cluster of Differentiation 4) auf Bakterien (insbesondere Pseudomonas aeruginosa) in den bronchiektatischen Atemwegen durch die Bildung von IL-17 reagieren können, was zu einer nachgeschalteten Freisetzung von IL-8 führt von Epithelzellen der Atemwege, Chemotaxis von Neutrophilen, Hypersekretion von Schleim und Bildung von ektopischen Lymphfollikeln. Dieser IL-17-gesteuerte Weg kann den Teufelskreis der wichtigsten pathogenetischen Mechanismen bei Nicht-CF-Bronchiektasen weiter verschlimmern. In früheren Studien korrelierte die neutrophile Entzündung der Atemwege, die durch die Anzahl der neutrophilen Granulozyten im Sputum angezeigt wurde, umgekehrt mit der Lungenfunktion (forciertes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde, FEV1) und direkt mit der Krankheitsdauer und dem Schweregrad (Bronchiectasis Severity Score, BSI) bei stabilen Nicht-CF-Bronchiektasen . Die Forscher haben auch gezeigt, dass Sputum-Elastase, die von Neutrophilen der Atemwege freigesetzt wird, signifikant mit dem 24-Stunden-Sputumvolumen, der Anzahl der bronchiektatischen Lappen, dem prozentualen vorhergesagten FEV1 und der Leukozytenzahl im Sputum bei stabilen Bronchiektasen korreliert. Patienten mit Nicht-CF-Bronchiektasen, die Pseudomonas aeruginosa beherbergen, zeigten in früheren Studien aus unserer Gruppe und anderen eine größere Neutrophilie und ein größeres Volumen des Sputums mit einem niedrigeren Verhältnis von FEV1 und FEV1/erzwungener Vitalkapazität (FVC).

Diese Studie zielt darauf ab, das Ausmaß der Atemwegsentzündung bei Nicht-CF-Bronchiektasie zu untersuchen, die durch die Leukozytendichte im Sputum (primäres Ergebnismaß), entzündungsfördernde Zytokine (IL-1β, IL-8, TNF-alpha, LTB4 und IL-17) angezeigt wird. und neutrophile Elastase. Die Forscher vermuten, dass eine 4-wöchige Behandlung mit Roflumilast bei Nicht-CF-Bronchiektasen im stabilen Zustand zu Folgendem führen kann: (1) Verringerung der Leukozytendichte im Sputum (primäre Hypothese); (2) Verringerung der entzündungsfördernden Zytokine im Sputum (IL-1β, IL-8, TNF-alpha und IL-17) und LTB4; (3) Verringerung der neutrophilen Elastase im Sputum; (4) Verringerung des 24-h-Sputumvolumens; (5) keine Veränderung der bakteriellen Besiedlung, Belastung und des Mikrobioms im Sputum.