Roflumilast w badaniu rozstrzeni oskrzeli innych niż mukowiscydoza

Oprócz regularnej fizjoterapii klatki piersiowej i drenażu ułożeniowego w celu usunięcia śluzu z oskrzeli, stosuje się również antybiotyki wziewne i pozajelitowe w celu zmniejszenia ilości bakterii w zniszczonych drogach oddechowych, kontrolując w ten sposób zaostrzenia infekcji i zapobiegając im. Zgromadzone w ostatnich latach dowody sugerują kluczową rolę zapalenia dróg oddechowych i dysregulacji immunologicznej w rozwoju rozstrzeni oskrzeli niezwiązanych z mukowiscydozą. Klasyczny typ zapalenia dróg oddechowych jest neutrofilowy, z dużą ilością neutrofili w plwocinie, popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych i biopsji oskrzeli u pacjentów z rozstrzeniem oskrzeli innym niż CF, nawet w klinicznie stabilnym stanie. Rekrutacja i przemieszczanie neutrofili do oskrzeli odbywa się za pośrednictwem różnych cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-1β (IL-1β), IL-8, czynnik martwicy nowotworów (TNF)-alfa i leukotrien B4 (LTB4). Badacze wykazali również w modelu in vitro, że plwocina od pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanymi z mukowiscydozą może stymulować produkcję IL-6 z normalnych ludzkich komórek nabłonka oskrzeli, w której pośredniczy TNF-alfa. Ostatnie dane sugerują udział odporności Th17, w której limfocyty T Cluster of Differentiation 4 (CD4) spolaryzowane przez Th17 mogą reagować na bakterie (zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa) w oskrzelowych drogach oddechowych poprzez opracowanie IL-17, co prowadzi do dalszego uwalniania IL-8 z komórek nabłonka dróg oddechowych, chemotaksję neutrofili, nadmierne wydzielanie śluzu i powstawanie ektopowych pęcherzyków limfatycznych. Ten szlak napędzany przez IL-17 może dodatkowo pogorszyć błędne koło kluczowych mechanizmów patogenetycznych w rozstrzeniach oskrzeli innych niż CF. We wcześniejszych badaniach zapalenie neutrofilowe dróg oddechowych, na które wskazywała liczba neutrofili w plwocinie, było odwrotnie skorelowane z czynnością płuc (natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy, FEV1) i bezpośrednio z czasem trwania choroby i ciężkością (Bronchiectasis Severity Score, BSI) w stabilnym rozstrzeni oskrzeli niezwiązanym z mukowiscydozą . Badacze wykazali również, że elastaza w plwocinie, uwalniana z neutrofilów w drogach oddechowych, istotnie korelowała z dobową objętością plwociny, liczbą płatów oskrzeli, procentem wartości należnej FEV1 i liczbą leukocytów w plwocinie w rozstrzeni oskrzeli w stanie stabilnym. Pacjenci z rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanymi z mukowiscydozą i przenoszącymi Pseudomonas aeruginosa wykazywali większą neutrofilię i objętość plwociny, z niższym stosunkiem FEV1 i FEV1/natężona pojemność życiowa (FVC) we wcześniejszych badaniach z naszej grupy i innych.

Niniejsze badanie ma na celu zbadanie stopnia zapalenia dróg oddechowych w rozstrzeniach oskrzeli innych niż mukowiscydoza, na które wskazuje gęstość leukocytów w plwocinie (pierwotna miara wyniku), cytokiny prozapalne (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 i IL-17) i elastazy neutrofilowej. Badacze wysuwają hipotezę, że 4-tygodniowe leczenie roflumilastem w rozstrzeni oskrzeli w stanie stabilnym innym niż mukowiscydoza może spowodować: (1) zmniejszenie gęstości leukocytów w plwocinie (hipoteza pierwotna); (2) zmniejszenie cytokin prozapalnych w plwocinie (IL-1β, IL-8, TNF-alfa i IL-17) i LTB4; (3) zmniejszenie elastazy neutrofili w plwocinie; (4) zmniejszenie dobowej objętości plwociny; (5) brak zmian w kolonizacji bakteryjnej plwociny, obciążeniu i mikrobiomie.