Roflumilast i ikke-CF bronkiektasistudie

Bortsett fra vanlig brystfysioterapi og postural drenering for å hjelpe til med å fjerne slim fra bronkiektatiske luftveier, har inhalasjons- og parenterale antibiotika også blitt brukt for å redusere bakteriebelastningen i ødelagte luftveier, og dermed kontrollere og forhindre infeksjonseksaserbasjoner. De siste årene har akkumulert bevis antydet en sentral rolle for luftveisbetennelse og immunforstyrrelser i utviklingen av ikke-CF bronkiektasi. Den klassiske typen luftveisbetennelse er nøytrofil, med overflod av nøytrofiler i sputum, bronkoalveolær skyllevæske og bronkialbiopsi fra pasienter med ikke-CF bronkiektasi, selv i klinisk stabil tilstand. Rekrutteringen og trafikken av nøytrofiler til bronkiektatiske luftveier formidles via ulike pro-inflammatoriske cytokiner som interleukin-1β (IL-1β), IL-8, tumornekrosefaktor (TNF)-alfa og leukotrien B4 (LTB4). Etterforskere har også vist i en in vitro-modell at sputum fra pasienter med ikke-CF-bronkiektasi kan stimulere IL-6-produksjon fra normale humane bronkiale epitelceller, mediert via TNF-alfa. Nyere data har antydet involvering av Th17-immunitet, der Th17-polarisert Cluster of Differentiation 4 (CD4) T-celler kan reagere på bakterier (spesielt Pseudomonas aeruginosa) i bronkiektatiske luftveier ved å utvikle IL-17, noe som fører til nedstrøms IL-8-frigjøring fra luftveisepitelceller, nøytrofil kjemotaksi, slimhypersekresjon og dannelse av ektopiske lymfoide follikler. Denne IL-17-drevne banen kan ytterligere forverre den onde sirkelen av sentrale patogenetiske mekanismer i ikke-CF-bronkiektasi. I tidligere studier var luftveisnøytrofil betennelse som indikert av sputumnøytrofiltall omvendt korrelert med lungefunksjon (tvungen ekspirasjonsvolum på 1 sekund, FEV1) og direkte med sykdomsvarighet og alvorlighetsgrad (Bronchiectasis Severity Score, BSI) ved stabil ikke-CF bronkiektasi . Etterforskere har også vist at sputumelastase, frigjort fra luftveisnøytrofiler, korrelerte signifikant med 24-timers sputumvolum, antall bronkiektatiske lober, prosent predikert FEV1 og sputumleukocyttantall i stabil tilstand av bronkiektasi. Pasienter med ikke-CF bronkiektasis som huser Pseudomonas aeruginosa viste større sputumnøytrofili og volum, med lavere FEV1 og FEV1/tvungen vital kapasitet (FVC) ratio i tidligere studier fra vår gruppe og andre.

Denne studien tar sikte på å undersøke omfanget av luftveisbetennelse i ikke-CF bronkiektasi er indikert av sputum leukocytttetthet (primært resultatmål), pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 og IL-17) og nøytrofil elastase. Etterforskere antar at 4-ukers behandling av roflumilast i stabil tilstand ikke-CF bronkiektasi kan resultere i: (1) reduksjon i sputum leukocytttetthet (primær hypotese); (2) reduksjon i sputum pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-8, TNF-alfa og IL-17) og LTB4; (3) reduksjon i sputumnøytrofil elastase; (4) reduksjon i 24-timers sputumvolum; (5) ingen endring i sputumbakteriekolonisering, belastning og mikrobiom.