Roflumilast ve studii bronchiektázie bez CF

Kromě pravidelné hrudní fyzioterapie a posturální drenáže, které pomáhají odstranit hlen z bronchiektatických dýchacích cest, se také inhalační a parenterální antibiotika používají ke snížení bakteriální zátěže v zničených dýchacích cestách, a tím ke kontrole a prevenci infekčních exacerbací. V posledních letech nashromážděné důkazy naznačují ústřední roli zánětu dýchacích cest a imunitní dysregulace ve vývoji non-CF bronchiektázie. Klasický typ zánětu dýchacích cest je neutrofilní, s nadbytkem neutrofilů ve sputu, tekutině z bronchoalveolární laváže a bronchiální biopsii od pacientů s non-CF bronchiektáziemi, a to i v klinicky stabilním stavu. Nábor a transport neutrofilů do bronchiektatických dýchacích cest jsou zprostředkovány prostřednictvím různých prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin-1p (IL-1p), IL-8, tumor nekrotizující faktor (TNF)-alfa a leukotrien B4 (LTB4). Výzkumníci také prokázali na modelu in vitro, že sputum od pacientů s non-CF bronchiektáziemi může stimulovat produkci IL-6 z normálních lidských bronchiálních epiteliálních buněk, zprostředkovanou TNF-alfa. Nedávná data naznačují zapojení Th17 imunity, ve které mohou Th17-polarizované T-buňky Cluster of Differentiation 4 (CD4) reagovat na bakterie (zejména Pseudomonas aeruginosa) v bronchiektatických dýchacích cestách zpracováním IL-17, což vede k následnému uvolňování IL-8. z epiteliálních buněk dýchacích cest, chemotaxe neutrofilů, hypersekrece hlenu a tvorba ektopických lymfoidních folikulů. Tato dráha řízená IL-17 může dále zhoršit začarovaný kruh klíčových patogenetických mechanismů u non-CF bronchiektázie. V předchozích studiích byl neutrofilní zánět dýchacích cest, jak je indikován počtem neutrofilů ve sputu, nepřímo korelován s plicní funkcí (usilovaný výdechový objem za 1 sekundu, FEV1) a přímo s délkou trvání onemocnění a závažností (Bronchiektasis Severity Score, BSI) u stabilních bronchiektázií bez CF . Výzkumníci také prokázali, že elastáza ve sputu, uvolněná z neutrofilů v dýchacích cestách, významně koreluje s 24hodinovým objemem sputa, počtem bronchiektatických laloků, procentem předpokládané FEV1 a počtem leukocytů ve sputu při bronchiektázii ve stabilním stavu. Pacienti s non-CF bronchiektáziemi s Pseudomonas aeruginosa vykazovali větší neutrofilii a objem sputa s nižším poměrem FEV1 a FEV1/forced vitální kapacita (FVC) v předchozích studiích z naší skupiny a dalších.

Tato studie si klade za cíl prozkoumat rozsah zánětu dýchacích cest u non-CF bronchiektázie je indikován hustotou leukocytů ve sputu (primární výsledná míra), prozánětlivými cytokiny (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 a IL-17) a neutrofilní elastáza. Vyšetřovatelé předpokládají, že 4týdenní léčba roflumilastu u stabilních non-CF bronchiektázií může vést k: (1) snížení hustoty leukocytů ve sputu (primární hypotéza); (2) snížení prozánětlivých cytokinů ve sputu (IL-lp, IL-8, TNF-alfa a IL-17) a LTB4; (3) snížení neutrofilní elastázy ve sputu; (4) snížení objemu sputa za 24 hodin; (5) žádná změna v bakteriální kolonizaci sputa, zátěži a mikrobiomu.