Omedelbar kontra uppskjuten enstaka blastocystöverföring i mNC-FET

Studien är en multicenter randomiserad icke-blind kontrollerad studie med syftet att undersöka om omedelbar mNC-FET är icke-sämre än standard uppskjuten mNC-FET när det gäller födelsetal och andra obstetriska och neonatala resultat.

Flera fertilitetskliniker i Danmark kommer att delta i rekryteringen av patienter. Alla kliniker utför standardiserade behandlingar enligt det offentliga hälsovårdssystemet i Danmark. Patientregistreringen förväntas börja i februari 2021 och fortsätta till december 2024.

Studiepopulationen kommer att bestå av 464 patienter som genomgår mNC-FET efter en ny IVF/ICSI-cykel som inte resulterade i en livskraftig graviditet, eller efter en frysningscykel. Kvalificerade patienter kommer att rekryteras om de uppfyller inklusionskriterierna och inget av uteslutningskriterierna. Patienterna kommer att randomiseras 1:1 genom enkel randomisering till en av följande studiegrupper:

I. Immediate mNC-FET I Immediate-armen kommer patienter att genomgå mNC-FET i menstruationscykeln omedelbart efter oocythämtning med misslyckad färsk embryoöverföring eller frysning av allt.

II. Uppskjuten mNC-FET I den uppskjutna armen utförs mNC-FET minst en hel menstruationscykel efter den färska embryoöverföringen eller frys-allt cykeln, vilket innebär att den första FET efter den nya cykeln inte startas förrän den andra menstruationsblödningen eller senare.

Patienter som inte blev gravida efter färsk embryoöverföring, eller patienter som genomgår en frysningscykel, kommer att bjudas in att delta i studien om de har minst en förglasad blastocyst med en embryokvalitet på minst 3BB enligt Gardner-poängen.

Patientrelaterade data och blodprov kommer att samlas in vid baslinjen, dagen för ägglossning, dagen för blastocystöverföring och dagen för graviditetstestning för alla deltagare. Patienter som är inskrivna på Rigshospitalet kommer att få ytterligare blodprov insamlade i tidig- och midlutealfasen. LH, FSH, progesteron och estradiol kommer att mätas vid alla tidpunkter. Blod som används för dessa på varandra följande analyser kommer att förstöras omedelbart som en del av den dagliga laboratoriet. Ytterligare blodprover kommer att samlas in och förvaras i en biobank på Rigshospitalet om patienterna samtycker. Patienterna uppmanas att skriva under en separat blankett för informerat samtycke för förvaring av blodprover i en biobank för framtida forskningsprojekt.

Enkäter om livskvalitet kommer att samlas in vid baslinjen och i mitten av lutealfasen. Om kvinnan har en partner kommer hon eller hon att bli ombedd att fylla i livskvalitetsfrågor vid samma tidpunkter (kräver separat informerat samtycke).

Transvaginala ultraljudsundersökningar (TVUS) kommer att utföras vid baslinjen (cykeldag 2-5) och på dagen för ägglossningen. Ägglossningsutlösare av hCG (6500 IE) administreras när den dominerande follikeln når 17-18 mm. Enkla blastocystuppvärmning och ultraljudsstyrd överföring utförs 6 dagar efter hCG-utlösning. Om patienten blir befruktad kommer en transvaginal skanning att utföras vid 7-8 veckors graviditet för att bedöma livsduglighet och längd på kronan och bakdelen.

För att jämföra äggstocksmorfologin för den första cykeln omedelbart efter oocythämtning med den vanliga uppskjutna cykeln, kommer ett antal parametrar, inklusive äggstocksvolym och storlek och utseende av follikelstrukturer >10 mm, att bedömas med 2- och 3D TVUS vid baslinjen och dag för hCG-trigger. 2D-skanningar kommer att utföras för alla deltagare. 3D-skanningar kommer att utföras på en undergrupp av deltagare vid samma tidpunkter.

Vid graviditet och förlossning kommer data att samlas in från patientens journaler samt det nyfödda barnets födelsejournaler för registrering av obstetriska och neonatala utfall. Vårdnadshavarna kommer att uppmanas att få tillgång till det kommande barnets journal i syfte att samla information om barnets födelse och hälsa under det första levnadsåret.

Data kommer att överföras till en online-eCRF; Röd keps. REDCap-databasen har ett komplett revisionsspår och är baserad på anonyma försökspersoners identifieringsnummer som används i försöket. Data säkerhetskopieras dagligen och lagras på en server som finns i en låst anläggning i Danmark.

Studien är utformad som en non-inferiority-prövning. En non-inferiority-marginal på 10 % anses vara kliniskt relevant. Vi förväntar oss en LBR på 25 % per deltagare i randomiserad studie efter uppskjuten enkelblastocystöverföring i mNC-FET, vilket anses vara standardbehandlingen. Om det verkligen inte finns någon skillnad mellan standard- och interventionsbehandlingen måste 464 deltagare (n=232 i varje grupp) vara 80 % säkra på att den övre gränsen för ett ensidigt 95 % konfidensintervall (CI) (eller motsvarande en 90 % dubbelsidig CI) kommer att utesluta en skillnad till förmån för standardgruppen på mer än 10 %.

Som primärt utfall kommer skillnad i LBR att utvärderas med hjälp av riskskillnad med ensidig 95% KI. Non-inferiority kommer att fastställas om CI utesluter en skillnad på mer än 10 % till förmån för standardbehandlingen i intention-to-treat (ITT) och per protokoll (PP) analyser. Skillnad i LBR per överföring kommer att bedömas som ett sekundärt utfall genom riskskillnad med 95 % KI. Frekvensen av positiva hCG, pågående graviditet, missfall och inställda cykler kommer att bedömas genom riskskillnader med 95 % CI i PP, ITT och per-transfer-analyser enligt beskrivningen för LBR. Medeldag för ägglossning och medelnivåer av hormoner kommer att jämföras med T-test. Hormonnivåer som är kända för att ha en skev fördelning kommer att log-transformeras före analys. Antal follikelstrukturer i äggstockarna >10 mm kommer att bedömas med ett chi-kvadrattest i en PP-analys. Tid till graviditet och levande födelse per förlossning kommer att jämföras i Kaplan-Meier-plottar och med hjälp av log-rank test. Frekvensen av graviditetsrelaterade komplikationer och negativa neonatala resultat per förlossning kommer att bedömas med Fishers exakta test. Data om livskvalitet och psykosocial status kommer att erhållas i en validerad självrapporterad undersökning uttryckt av Likert-baserade 5-skala poster och jämförd med icke-parametriska Mann-Whitney U-tester. Statistiska analyser kommer att utföras med R.

Antal och orsaker till avhopp och avbokningar kommer att tas upp i tabellform för de två behandlingsgrupperna och beskrivande tabeller kommer att sammanställas för jämförelse av egenskaper hos avhopp, inställda cykler och fullföljare inom och mellan grupperna. Vi räknar med ett avhopp på högst 5 % och en avbokningsgrad på högst 5 %. I händelse av en skillnad eller större än förväntat avhopp eller annullering, kommer potentiella fördomar att diskuteras tillsammans med eventuella avvikelser mellan resultaten av PP, ITT och analyser per överföring och slutsatser kommer att dras i enlighet med detta.