Natychmiastowy kontra odroczony transfer pojedynczej blastocysty w mNC-FET

Badanie jest wieloośrodkowym, randomizowanym, nieślepym badaniem kontrolowanym, którego celem jest zbadanie, czy natychmiastowy mNC-FET nie jest gorszy od standardowego odroczonego mNC-FET pod względem wskaźnika żywych urodzeń oraz innych wyników położniczych i noworodkowych.

W rekrutacji pacjentek weźmie udział kilka klinik leczenia niepłodności w Danii. Wszystkie kliniki wykonują standardowe zabiegi zgodnie z publicznym systemem opieki zdrowotnej w Danii. Oczekuje się, że rekrutacja pacjentów rozpocznie się w lutym 2021 r. i potrwa do grudnia 2024 r.

Badana populacja będzie się składać z 464 pacjentów poddawanych mNC-FET po świeżym cyklu IVF/ICSI, który nie doprowadził do żywotnej ciąży, lub po cyklu zamrożenia. Kwalifikujący się pacjenci zostaną zrekrutowani, jeśli spełnią kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo w stosunku 1:1 poprzez prostą randomizację do jednej z następujących grup badawczych:

I. Natychmiastowe mNC-FET W ramieniu Immediate pacjentki zostaną poddane mNC-FET w cyklu menstruacyjnym bezpośrednio po pobraniu komórki jajowej z nieudanym transferem świeżego zarodka lub zamrożeniem wszystkich.

II. Odroczony mNC-FET W ramieniu odroczonym mNC-FET wykonuje się co najmniej jeden pełny cykl menstruacyjny po transferze świeżych zarodków lub cyklu freeze-all, co oznacza, że ​​pierwszy FET po świeżym cyklu rozpoczyna się dopiero po drugim krwawieniu miesiączkowym lub później.

Pacjentki, które nie zaszły w ciążę po transferze świeżego zarodka lub pacjentki poddawane cyklowi zamrażania wszystkich zarodków, zostaną zaproszone do udziału w badaniu, jeśli mają co najmniej jedną zeszkloną blastocystę o jakości zarodka minimum 3BB według skali Gardnera.

Dane dotyczące pacjentów i próbki krwi zostaną zebrane na początku badania, w dniu rozpoczęcia owulacji, w dniu przeniesienia blastocysty iw dniu wykonania testu ciążowego dla wszystkich uczestników. Pacjenci zapisani do Rigshospitalet będą mieli dodatkowe próbki krwi pobierane we wczesnej i środkowej fazie lutealnej. LH, FSH, progesteron i estradiol będą mierzone we wszystkich punktach czasowych. Krew użyta do tych kolejnych analiz zostanie natychmiast zniszczona w ramach codziennej rutyny laboratoryjnej. Dodatkowe próbki krwi zostaną pobrane i przechowywane w biobanku w Rigshospitalet, jeśli pacjenci wyrażą na to zgodę. Pacjenci proszeni są o podpisanie odrębnego formularza świadomej zgody na przechowywanie próbek krwi w biobanku do przyszłych projektów badawczych.

Kwestionariusze jakości życia będą zbierane na początku badania iw fazie środkowej lutealnej. Jeśli kobieta ma partnera, zostanie poproszona o wypełnienie kwestionariuszy jakości życia w tych samych punktach czasowych (wymaga odrębnej świadomej zgody).

Przezpochwowe badanie ultrasonograficzne (TVUS) zostanie wykonane na początku cyklu (2-5 dzień cyklu) oraz w dniu wystąpienia owulacji. Wyzwalacz owulacji przez hCG (6500 IU) jest podawany, gdy dominujący pęcherzyk osiągnie 17-18 mm. Ogrzewanie pojedynczej blastocysty i transfer pod kontrolą USG wykonuje się 6 dni po wywołaniu hCG. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, w 7-8 tygodniu ciąży zostanie wykonane badanie przezpochwowe w celu oceny żywotności i długości ciemieniowo-zadowej.

Aby porównać morfologię jajników w pierwszym cyklu bezpośrednio po pobraniu komórki jajowej ze standardowym cyklem odroczonym, za pomocą 2- i 3D TVUS na początku badania zostanie ocenionych szereg parametrów, w tym objętość i wielkość jajników oraz wygląd struktur pęcherzykowych >10 mm, a następnie dzień wyzwalania hCG. Dla wszystkich uczestników zostaną wykonane skany 2D. Skany 3D zostaną wykonane na podgrupie uczestników w tych samych punktach czasowych.

W przypadku ciąży i porodu zbierane będą dane z dokumentacji medycznej pacjentki oraz metryki urodzenia noworodka w celu rejestracji wyników położniczych i noworodkowych. Opiekunowie zostaną poproszeni o zgodę na dostęp do dziennika przyszłego dziecka w celu zebrania informacji o urodzeniu i stanie zdrowia dziecka w pierwszym roku życia.

Dane zostaną przesłane do internetowego eCRF; Czerwona czapka. Baza danych REDCap zawiera pełną ścieżkę audytu i opiera się na anonimowych numerach identyfikacyjnych podmiotów użytych w badaniu. Kopie zapasowe danych są tworzone codziennie i przechowywane na serwerze znajdującym się w zamkniętym obiekcie w Danii.

Badanie jest zaprojektowane jako próba non-inferiority. Margines równoważności wynoszący 10% uważa się za istotny klinicznie. Oczekujemy LBR na poziomie 25% na randomizowanego uczestnika badania po odroczonym transferze pojedynczej blastocysty w mNC-FET, co jest uważane za standardowe leczenie. Jeśli naprawdę nie ma różnicy między leczeniem standardowym a interwencyjnym, od 464 uczestników (n=232 w każdej grupie) wymaga się 80% pewności, że górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności (CI) (lub równoważnie 90% dwustronny CI) wykluczy różnicę na korzyść grupy standardowej większą niż 10%.

Jako główny wynik, różnica w LBR zostanie oceniona za pomocą różnicy ryzyka z jednostronnym 95% przedziałem ufności. Non-inferiority zostanie stwierdzone, jeśli CI wykluczy różnicę większą niż 10% na korzyść standardowego leczenia w analizach zgodnych z zamiarem leczenia (ITT) i zgodnie z protokołem (PP). Różnica w LBR na transfer zostanie oceniona jako drugorzędny wynik na podstawie różnicy ryzyka z 95% przedziałem ufności. Odsetek dodatnich hCG, trwająca ciąża, poronienia i anulowane cykle zostaną ocenione na podstawie różnic ryzyka z 95% przedziałem ufności w analizach PP, ITT i per-transfer, jak opisano dla LBR. Średni dzień owulacji i średnie poziomy hormonów zostaną porównane z testem T. Poziomy hormonów, o których wiadomo, że mają skośny rozkład, zostaną przed analizą przekształcone w logarytm. Liczba struktur pęcherzyków jajnikowych >10 mm zostanie oceniona za pomocą testu chi-kwadrat w analizie PP. Czas do zajścia w ciążę i urodzenia żywego dziecka na poród zostanie porównany na wykresach Kaplana-Meiera i przy użyciu testu log-rank. Wskaźniki powikłań związanych z ciążą i niekorzystnych wyników u noworodków na poród zostaną ocenione za pomocą dokładnego testu Fishera. Dane dotyczące jakości życia i stanu psychospołecznego zostaną uzyskane w zweryfikowanej ankiecie samoopisowej wyrażonej za pomocą 5-stopniowych pozycji opartych na Likercie i porównanych za pomocą nieparametrycznych testów U Manna-Whitneya. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu R.

Liczby i przyczyny rezygnacji i anulowania zostaną zestawione w tabeli dla dwóch grup terapeutycznych, a tabele opisowe zostaną opracowane w celu porównania charakterystyki rezygnacji, anulowanych cykli i osób, które ukończyły w obrębie grup i pomiędzy grupami. Przewidujemy, że wskaźnik rezygnacji wyniesie co najwyżej 5%, a wskaźnik rezygnacji najwyżej 5%. W przypadku zróżnicowanego lub większego od oczekiwanego wskaźnika rezygnacji lub anulowania, potencjalne błędy zostaną omówione wraz z wszelkimi rozbieżnościami między wynikami analiz PP, ITT i poszczególnych transferów, a wnioski zostaną odpowiednio wyciągnięte.