Onmiddellijke versus uitgestelde enkele blastocystoverdracht in mNC-FET

De studie is een gerandomiseerde, niet-geblindeerde, gecontroleerde studie in meerdere centra met als doel te onderzoeken of onmiddellijke mNC-FET niet-inferieur is aan standaard uitgestelde mNC-FET in termen van levend geboortecijfer en andere verloskundige en neonatale uitkomsten.

Verschillende vruchtbaarheidsklinieken in Denemarken zullen deelnemen aan de werving van patiënten. Alle klinieken voeren gestandaardiseerde behandelingen uit volgens het openbare gezondheidszorgsysteem in Denemarken. De inschrijving van patiënten zal naar verwachting beginnen in februari 2021 en doorgaan tot december 2024.

De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit 464 patiënten die mNC-FET ondergaan na een verse IVF/ICSI-cyclus die niet resulteerde in een levensvatbare zwangerschap, of na een freeze-all-cyclus. Patiënten die in aanmerking komen, worden geworven als ze voldoen aan de inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria. Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd door eenvoudige randomisatie naar een van de volgende onderzoeksarmen:

I. Onmiddellijke mNC-FET In de Immediate-arm ondergaan patiënten mNC-FET in de menstruele cyclus onmiddellijk na het ophalen van de eicel met mislukte terugplaatsing van verse embryo's of 'freeze-all'.

II. Uitgestelde mNC-FET In de uitgestelde arm wordt mNC-FET uitgevoerd ten minste één volledige menstruatiecyclus na de terugplaatsing van verse embryo's of de 'freeze all'-cyclus, wat betekent dat de eerste FET na de verse cyclus pas wordt gestart bij de tweede menstruatiebloeding of later.

Patiënten die niet zwanger zijn geworden na het terugplaatsen van verse embryo's, of patiënten die een 'freeze-all'-cyclus ondergaan, zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek als ze ten minste één gevitrificeerde blastocyst hebben met een embryokwaliteit van minimaal 3BB volgens de Gardner-score.

Patiëntgerelateerde gegevens en bloedmonsters zullen voor alle deelnemers worden verzameld bij baseline, de dag van de ovulatietrigger, de dag van de blastocystenoverdracht en de dag van de zwangerschapstest. Bij patiënten die zijn ingeschreven bij Rigshospitalet zullen extra bloedmonsters worden afgenomen in de vroege en mid-luteale fase. LH, FSH, progesteron en oestradiol worden op alle tijdstippen gemeten. Bloed dat voor deze opeenvolgende analyses wordt gebruikt, wordt onmiddellijk vernietigd als onderdeel van de dagelijkse laboratoriumroutine. Aanvullende bloedmonsters zullen worden verzameld en bewaard in een biobank in Rigshospitalet als patiënten hiermee instemmen. Patiënten wordt gevraagd een apart toestemmingsformulier te ondertekenen voor de opslag van bloedmonsters in een biobank voor toekomstige onderzoeksprojecten.

Vragenlijsten over de kwaliteit van leven zullen worden verzameld bij baseline en in de mid-luteale fase. Als de vrouw een partner heeft, wordt haar of zij gevraagd om op dezelfde tijdstippen vragenlijsten over de kwaliteit van leven in te vullen (hiervoor is afzonderlijke geïnformeerde toestemming vereist).

Transvaginale echografie (TVUS) zal worden uitgevoerd bij baseline (cyclusdag 2-5) en op de dag van de ovulatietrigger. Ovulatietrigger door hCG (6500 IE) wordt toegediend wanneer de dominante follikel 17-18 mm bereikt. Een enkele blastocystenopwarming en echogeleide overdracht wordt 6 dagen na hCG-trigger uitgevoerd. Als de patiënt zwanger wordt, wordt een transvaginale scan uitgevoerd na 7-8 weken zwangerschap om de levensvatbaarheid en de lengte van de kruin te beoordelen.

Om de ovariële morfologie van de eerste cyclus onmiddellijk na het ophalen van de eicel te vergelijken met de standaard uitgestelde cyclus, zal een aantal parameters, waaronder ovarieel volume en grootte en uiterlijk van folliculaire structuren >10 mm, worden beoordeeld met 2- en 3D TVUS bij baseline en de dag van hCG-trigger. Bij alle deelnemers worden 2D-scans uitgevoerd. Op dezelfde tijdstippen worden 3D-scans uitgevoerd op een subgroep van deelnemers.

In het geval van zwangerschap en bevalling worden gegevens verzameld uit de medische dossiers van de patiënt en de geboorteaktes van het pasgeboren kind voor registratie van verloskundige en neonatale uitkomsten. De voogden wordt toestemming gevraagd voor toegang tot het dagboek van het aanstaande kind om informatie te verzamelen over de geboorte en gezondheid van het kind in het eerste levensjaar.

Gegevens worden overgebracht naar een online eCRF; Rode pet. De REDCap-database heeft een volledige audittrail en is gebaseerd op anonieme proefpersoonidentificatienummers die in het onderzoek zijn gebruikt. Er wordt dagelijks een back-up van de gegevens gemaakt en deze worden opgeslagen op een server in een afgesloten faciliteit in Denemarken.

De studie is opgezet als een non-inferioriteitsstudie. Een non-inferioriteitsmarge van 10% wordt als klinisch relevant beschouwd. We verwachten een LBR van 25% per gerandomiseerde studiedeelnemer na uitgestelde enkelvoudige blastocystoverdracht in mNC-FET, wat wordt beschouwd als de standaardbehandeling. Als er echt geen verschil is tussen de standaard- en interventiebehandeling moeten 464 deelnemers (n=232 in elke groep) voor 80% zeker weten dat de bovengrens van een eenzijdig 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) (of gelijkwaardig een 90% tweezijdig BI) sluit een verschil ten gunste van de standaardgroep van meer dan 10% uit.

Als primaire uitkomst zal het verschil in LBR worden geëvalueerd door middel van risicoverschil met eenzijdig 95%-BI. Non-inferioriteit wordt geconcludeerd als het BI een verschil van meer dan 10% ten gunste van de standaardbehandeling uitsluit in intention-to-treat (ITT) en per protocol (PP) analyses. Verschil in LBR per overdracht wordt beoordeeld als een secundaire uitkomst door risicoverschil met 95%-BI. Percentage positieve hCG, doorgaande zwangerschap, miskraam en geannuleerde cycli zullen worden beoordeeld op basis van risicoverschillen met 95% BI in PP-, ITT- en per-transferanalyses zoals uiteengezet voor LBR. De gemiddelde dag van de ovulatie en de gemiddelde niveaus van hormonen worden vergeleken met de T-test. Hormoonspiegels waarvan bekend is dat ze een scheve verdeling hebben, zullen voorafgaand aan de analyse log-getransformeerd worden. Aantal ovariële folliculaire structuren >10 mm zal worden beoordeeld met een chi-kwadraat-test in een PP-analyse. Tijd tot zwangerschap en levendgeborene per bevalling zullen worden vergeleken in Kaplan-Meier-plots en met behulp van een log-rank-test. Het aantal zwangerschapsgerelateerde complicaties en ongunstige neonatale uitkomsten per bevalling zal worden beoordeeld met behulp van Fisher's exact-test. Gegevens over kwaliteit van leven en psychosociale status zullen worden verkregen in een gevalideerd zelfgerapporteerd onderzoek uitgedrukt door Likert-gebaseerde 5-schaalitems en vergeleken door niet-parametrische Mann-Whitney U-tests. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van R.

Aantallen en redenen voor uitval en afzegging zullen worden getabelleerd voor de twee behandelingsgroepen en beschrijvende tabellen zullen worden samengesteld voor vergelijking van kenmerken van uitvallers, geannuleerde cycli en voltooiers binnen en tussen de groepen. We verwachten een uitvalpercentage van maximaal 5% en een uitvalpercentage van maximaal 5%. In het geval van een differentieel of groter dan verwacht uitval- of annuleringspercentage, zullen mogelijke vooroordelen worden besproken, samen met eventuele discrepanties tussen de resultaten van de PP-, ITT- en per-transferanalyses en zullen dienovereenkomstig conclusies worden getrokken.