Øjeblikkelig versus udskudt enkelt blastocystoverførsel i mNC-FET

Studiet er et multicenter randomiseret, ikke-blindet kontrolleret forsøg med det formål at undersøge, om umiddelbar mNC-FET er non-inferior til standard udskudt mNC-FET med hensyn til levende fødselsrate og andre obstetriske og neonatale resultater.

Flere fertilitetsklinikker i Danmark vil deltage i rekrutteringen af ​​patienter. Alle klinikker udfører standardiserede behandlinger efter det offentlige sundhedsvæsen i Danmark. Patientindskrivning forventes at begynde i februar 2021 og fortsætte indtil december 2024.

Studiepopulationen vil bestå af 464 patienter, der gennemgår mNC-FET efter en frisk IVF/ICSI-cyklus, der ikke resulterede i en levedygtig graviditet, eller efter en freeze-all-cyklus. Kvalificerede patienter vil blive rekrutteret, hvis de opfylder inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne. Patienter vil blive randomiseret 1:1 ved simpel randomisering til en af ​​følgende undersøgelsesarme:

I. Immediate mNC-FET I Immediate-armen vil patienter gennemgå mNC-FET i menstruationscyklussen umiddelbart efter oocytudtagning med mislykket frisk embryooverførsel eller fryse-alt.

II. Udskudt mNC-FET I den udskudte arm udføres mNC-FET mindst én fuld menstruationscyklus efter den friske embryooverførsel eller fryse-all cyklus, hvilket betyder, at den første FET efter den friske cyklus ikke startes før den anden menstruationsblødning eller senere.

Patienter, der ikke blev gravide efter frisk embryooverførsel, eller patienter, der gennemgår en frys-alt-cyklus, vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen, hvis de har mindst én forglasset blastocyst med en embryokvalitet på minimum 3BB ifølge Gardner-scoren.

Patientrelaterede data og blodprøver vil blive indsamlet ved baseline, dagen for ægløsningsudløser, dagen for blastocystoverførsel og dagen for graviditetstestning for alle deltagere. Patienter indskrevet på Rigshospitalet vil få udtaget yderligere blodprøver i den tidlige og midt-luteale fase. LH, FSH, progesteron og østradiol vil blive målt på alle tidspunkter. Blod brugt til disse på hinanden følgende analyser vil blive destrueret øjeblikkeligt som en del af den daglige laboratorierutine. Yderligere blodprøver vil blive indsamlet og opbevaret i en biobank på Rigshospitalet, hvis patienterne er enige. Patienterne bedes underskrive en separat informeret samtykkeerklæring til opbevaring af blodprøver i en biobank til fremtidige forskningsprojekter.

Spørgeskemaer om livskvalitet vil blive indsamlet ved baseline og i den midt-luteale fase. Hvis kvinden har en partner, vil hun eller hun blive bedt om at udfylde livskvalitetsspørgeskemaer på samme tidspunkt (kræver særskilt informeret samtykke).

Transvaginale ultralydsscanninger (TVUS) vil blive udført ved baseline (cyklusdag 2-5) og på dagen for ægløsning. Ægløsningsudløser af hCG (6500 IE) administreres, når den dominerende follikel når 17-18 mm. Enkelt blastocystopvarmning og ultralydsstyret overførsel udføres 6 dage efter hCG-trigger. Hvis patienten bliver gravid, vil der blive udført en transvaginal scanning ved 7-8 ugers graviditet for at vurdere levedygtighed og krone-rump-længde.

For at sammenligne ovariemorfologi af den første cyklus umiddelbart efter oocytudtagning med standard udskudt cyklus, vil en række parametre, herunder ovarievolumen og størrelse og udseende af follikelstrukturer >10 mm, blive vurderet med 2- og 3D TVUS ved baseline og dag med hCG-trigger. 2D-scanninger vil blive udført for alle deltagere. 3D-scanninger vil blive udført på en undergruppe af deltagere på samme tidspunkter.

Ved graviditet og fødsel vil der blive indsamlet data fra patientens journaler samt det nyfødte barns fødselsjournaler til registrering af obstetriske og neonatale udfald. Forældremyndighederne vil blive bedt om tilladelse til at få adgang til det kommende barns journal med det formål at indsamle oplysninger om barnets fødsel og helbred inden for det første leveår.

Data vil blive overført til en online eCRF; REDCap. REDCap-databasen har et komplet revisionsspor og er baseret på anonyme forsøgspersoners identifikationsnumre, der blev brugt i forsøget. Data sikkerhedskopieres dagligt og opbevares på en server placeret i et aflåst anlæg i Danmark.

Undersøgelsen er designet som et ikke-mindreværdsforsøg. En non-inferiority margin på 10% anses for at være klinisk relevant. Vi forventer en LBR på 25 % pr. randomiseret studiedeltager efter udskudt enkelt blastocystoverførsel i mNC-FET, som betragtes som standardbehandlingen. Hvis der virkelig ikke er nogen forskel mellem standard- og interventionsbehandlingen, skal 464 deltagere (n=232 i hver gruppe) være 80 % sikre på, at den øvre grænse for et ensidigt 95 % konfidensinterval (CI) (eller tilsvarende en 90 % tosidet CI) vil udelukke en forskel til fordel for standardgruppen på mere end 10 %.

Som primært resultat vil forskel i LBR blive vurderet ved hjælp af risikoforskel med ensidig 95 % CI. Non-inferiority vil blive konkluderet, hvis CI udelukker en forskel på mere end 10 % til fordel for standardbehandlingen i intention-to-treat (ITT) og pr. protokol (PP) analyser. Forskel i LBR pr. overførsel vil blive vurderet som et sekundært resultat ved risikoforskel med 95 % CI. Hyppigheden af ​​positive hCG, igangværende graviditet, abort og annullerede cyklusser vil blive vurderet ved risikoforskelle med 95 % CI i PP, ITT og per-transfer analyser som skitseret for LBR. Gennemsnitlig ægløsningsdag og gennemsnitlige niveauer af hormoner vil blive sammenlignet med T-test. Hormonniveauer, der vides at have en skæv fordeling, vil blive log-transformeret før analyse. Antallet af ovariefollikulære strukturer >10 mm vil blive vurderet med en chi-kvadrat-test i en PP-analyse. Tid til graviditet og levende fødsel pr. levering vil blive sammenlignet i Kaplan-Meier plots og ved hjælp af log-rank test. Hyppigheden af ​​graviditetsrelaterede komplikationer og uønskede neonatale resultater pr. fødsel vil blive vurderet ved hjælp af Fishers eksakte test. Data om livskvalitet og psykosocial status vil blive indhentet i en valideret selvrapporteret undersøgelse udtrykt af Likert-baserede 5-skala poster og sammenlignet med ikke-parametriske Mann-Whitney U-tests. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af R.

Tal og årsager til frafald og aflysning vil blive opstillet i tabelform for de to behandlingsgrupper, og der vil blive udarbejdet beskrivende tabeller til sammenligning af karakteristika for frafald, aflyste cyklusser og fuldendere inden for og mellem grupperne. Vi forventer et frafald på højst 5 % og en afbestillingsprocent på højst 5 %. I tilfælde af en differentieret eller større end forventet frafald eller annulleringsrate, vil potentielle skævheder blive diskuteret sammen med eventuelle uoverensstemmelser mellem resultaterne af PP, ITT og per-transfer analyser, og konklusioner vil blive draget i overensstemmelse hermed.