Okamžitý versus odložený přenos jedné blastocysty v mNC-FET

Studie je multicentrická randomizovaná nezaslepená kontrolovaná studie s cílem zjistit, zda okamžitý mNC-FET není horší než standardní odložený mNC-FET, pokud jde o míru porodnosti a další porodnické a neonatální výsledky.

Na náboru pacientek se bude podílet několik klinik pro léčbu neplodnosti v Dánsku. Všechny kliniky provádějí standardizovanou léčbu podle systému veřejné zdravotní péče v Dánsku. Očekává se, že registrace pacientů začne v únoru 2021 a bude pokračovat do prosince 2024.

Populaci studie bude tvořit 464 pacientů podstupujících mNC-FET po čerstvém cyklu IVF/ICSI, který nevedl k životaschopnému těhotenství, nebo po cyklu zmrazení. Způsobilí pacienti budou přijati, pokud splňují kritéria pro zařazení a žádné z kritérií pro vyloučení. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 jednoduchou randomizací do jednoho z následujících ramen studie:

I. Okamžitý mNC-FET Ve větvi Immediate budou pacientky podstupovat mNC-FET v menstruačním cyklu bezprostředně po odběru oocytů se selháním přenosu čerstvého embrya nebo zmrazením všeho.

II. Odložený mNC-FET V odloženém rameni se mNC-FET provede alespoň jeden celý menstruační cyklus po cyklu přenosu čerstvého embrya nebo zmrazení všeho, což znamená, že první FET následující po čerstvém cyklu je zahájen až při druhém menstruačním krvácení nebo později.

Pacientky, které neotěhotněly po přenosu čerstvého embrya, nebo pacientky podstupující cyklus zmrazení, budou pozvány k účasti ve studii, pokud mají alespoň jednu vitrifikovanou blastocystu s kvalitou embrya minimálně 3BB podle Gardnerova skóre.

Údaje týkající se pacienta a vzorky krve budou odebírány všem účastníkům na začátku, v den spuštění ovulace, den přenosu blastocysty a den těhotenského testu. Pacientům zapsaným v Rigshospitalet budou odebrány další vzorky krve v časné a střední luteální fázi. LH, FSH, progesteron a estradiol budou měřeny ve všech časových bodech. Krev použitá pro tyto následné analýzy bude okamžitě zničena jako součást každodenní laboratorní rutiny. Další vzorky krve budou odebrány a uchovány v biobance v Rigshospitalet, pokud budou pacienti souhlasit. Pacienti jsou požádáni, aby podepsali samostatný formulář informovaného souhlasu s uložením vzorků krve v biobance pro budoucí výzkumné projekty.

Dotazníky kvality života budou shromažďovány na začátku a ve střední luteální fázi. Pokud má žena partnera, bude požádána, aby ve stejných časových bodech vyplnila dotazníky kvality života (vyžaduje samostatný informovaný souhlas).

Transvaginální ultrazvukové skenování (TVUS) bude provedeno na začátku (den cyklu 2-5) a v den spuštění ovulace. Spouštěč ovulace pomocí hCG (6500 IU) se podává, když dominantní folikul dosáhne 17-18 mm. Zahřívání jedné blastocysty a přenos řízený ultrazvukem se provádí 6 dní po spuštění hCG. Pokud pacientka otěhotní, provede se transvaginální sken v 7-8 týdnech gestace, aby se posoudila životaschopnost a délka temeno-zadní.

Aby bylo možné porovnat morfologii vaječníků prvního cyklu bezprostředně po odběru oocytů se standardním odloženým cyklem, řada parametrů, včetně objemu a velikosti a vzhledu folikulárních struktur >10 mm, bude hodnocena pomocí 2- a 3D TVUS na začátku a den spouštění hCG. Pro všechny účastníky budou provedeny 2D skeny. 3D skenování bude provedeno na podskupině účastníků ve stejných časových bodech.

V případě těhotenství a porodu budou shromažďovány údaje ze zdravotní dokumentace pacientky a také z záznamů o narození novorozence pro evidenci porodnických a novorozeneckých výsledků. Opatrovníci budou požádáni o povolení přístupu k deníku připravovaného dítěte za účelem shromažďování informací o narození a zdraví dítěte v prvním roce života.

Data budou převedena do online eCRF; Červená kšiltovka. Databáze REDCap má kompletní auditní záznam a je založena na anonymních identifikačních číslech subjektů použitých ve studii. Data jsou denně zálohována a ukládána na server umístěný v uzamčeném zařízení v Dánsku.

Studie je koncipována jako non-inferiority trial. Za klinicky relevantní je považováno rozpětí non-inferiority 10 %. Očekáváme LBR 25 % na účastníka randomizované studie po odloženém přenosu jedné blastocysty u mNC-FET, který je považován za standardní léčbu. Pokud skutečně není žádný rozdíl mezi standardní a intervenční léčbou, 464 účastníků (n=232 v každé skupině) musí mít 80% jistotu, že horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) (nebo ekvivalentně 90% oboustranná CI) vyloučí rozdíl ve prospěch standardní skupiny větší než 10%.

Jako primární výstup bude rozdíl v LBR hodnocen pomocí rozdílu rizika s jednostranným 95% CI. Non-inferiorita bude uzavřena, pokud CI vyloučí rozdíl větší než 10 % ve prospěch standardní léčby v analýzách záměrné léčby (ITT) a na základě protokolu (PP). Rozdíl v LBR na přenos bude hodnocen jako sekundární výsledek rozdílem rizika s 95% CI. Míra pozitivního hCG, pokračující těhotenství, potrat a zrušené cykly budou hodnoceny podle rizikových rozdílů s 95% CI v PP, ITT a analýzách na přenos, jak je uvedeno pro LBR. Průměrný den ovulace a průměrné hladiny hormonů budou porovnány s T-testem. Hladiny hormonů, o kterých je známo, že mají zkreslenou distribuci, budou před analýzou log-transformovány. Počet ovariálních folikulárních struktur >10 mm bude hodnocen pomocí chí-kvadrát testu v PP analýze. Doba do otěhotnění a porodu živého porodu na porod budou porovnány v Kaplan-Meierových grafech a pomocí log-rank testu. Míra komplikací souvisejících s těhotenstvím a nepříznivých neonatálních výsledků na jeden porod bude hodnocena pomocí Fisherova exaktního testu. Údaje o kvalitě života a psychosociálním stavu budou získány ve validovaném self-reported průzkumu vyjádřeném pomocí Likertových 5-škálových položek a porovnány neparametrickými Mann-Whitney U-testy. Statistické analýzy budou provedeny pomocí R.

Počty a důvody pro vynechání a zrušení budou uvedeny v tabulce pro dvě léčebné skupiny a budou sestaveny popisné tabulky pro porovnání charakteristik odpadlíků, zrušených cyklů a absolventů v rámci skupin a mezi nimi. Očekáváme míru opuštění maximálně 5 % a míru zrušení maximálně 5 %. V případě rozdílné nebo vyšší než očekávané míry opuštění nebo zrušení budou potenciální zkreslení prodiskutovány spolu s případnými nesrovnalostmi mezi výsledky analýz PP, ITT a na převod a budou vyvozeny odpovídající závěry.