Umiddelbar versus utsatt enkelt blastocystoverføring i mNC-FET

Studien er en multisenter randomisert, ikke-blind kontrollert studie med det formål å undersøke om umiddelbar mNC-FET er ikke-inferior til standard utsatt mNC-FET når det gjelder levende fødselsrate og andre obstetriske og neonatale utfall.

Flere fertilitetsklinikker i Danmark skal delta i rekrutteringen av pasienter. Alle klinikker utfører standardiserte behandlinger i henhold til det offentlige helsevesenet i Danmark. Pasientregistrering forventes å begynne i februar 2021 og fortsette til desember 2024.

Studiepopulasjonen vil bestå av 464 pasienter som gjennomgår mNC-FET etter en ny IVF/ICSI-syklus som ikke resulterte i en levedyktig graviditet, eller etter en freeze-all-syklus. Kvalifiserte pasienter vil bli rekruttert dersom de oppfyller inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene. Pasienter vil bli randomisert 1:1 ved enkel randomisering til en av følgende studiearmer:

I. Umiddelbar mNC-FET I Umiddelbar-armen vil pasienter gjennomgå mNC-FET i menstruasjonssyklusen umiddelbart etter oocyttuthenting med mislykket overføring av fersk embryo eller frys alt.

II. Utsatt mNC-FET I den utsatte armen utføres mNC-FET minst én full menstruasjonssyklus etter den ferske embryooverføringen eller fryse-all syklusen, noe som betyr at den første FET etter den ferske syklusen ikke startes før den andre menstruasjonsblødningen eller seinere.

Pasienter som ikke ble gravid etter fersk embryooverføring, eller pasienter som gjennomgår en frys-all-syklus, vil bli invitert til å delta i studien hvis de har minst én forglasset blastocyst med embryokvalitet på minimum 3BB i henhold til Gardner-skåren.

Pasientrelaterte data og blodprøver vil bli samlet inn ved baseline, dagen for eggløsning, dagen for blastocystoverføring og dagen for graviditetstesting for alle deltakerne. Pasienter innskrevet ved Rigshospitalet vil få tatt ytterligere blodprøver i tidlig- og mid-lutealfasen. LH, FSH, progesteron og østradiol vil bli målt på alle tidspunkter. Blod brukt til disse påfølgende analysene vil bli destruert umiddelbart som en del av den daglige laboratorierutinen. Ytterligere blodprøver vil bli samlet inn og oppbevart i en biobank på Rigshospitalet dersom pasientene samtykker. Pasienter bes om å signere et eget informert samtykkeskjema for oppbevaring av blodprøver i en biobank for fremtidige forskningsprosjekter.

Spørreskjemaer for livskvalitet vil bli samlet inn ved baseline og i midten av lutealfasen. Hvis kvinnen har en partner, vil hun eller hun bli bedt om å fylle ut livskvalitetsspørreskjemaer på samme tidspunkt (krever separat informert samtykke).

Transvaginal ultralydsskanning (TVUS) vil bli utført ved baseline (syklusdag 2-5) og på dagen for eggløsning. Eggløsningstrigger av hCG (6500 IE) administreres når den dominerende follikkelen når 17-18 mm. Enkel blastocystoppvarming og ultralydveiledet overføring utføres 6 dager etter hCG-utløser. Hvis pasienten blir gravid, vil en transvaginal skanning bli utført ved 7-8 ukers svangerskap for å vurdere levedyktighet og krone-rumpslengde.

For å sammenligne ovariemorfologi av den første syklusen umiddelbart etter oocyttuthenting med standard utsatt syklus, vil en rekke parametere, inkludert ovarievolum og størrelse og utseende av follikulære strukturer >10 mm, bli vurdert med 2- og 3D TVUS ved baseline og dag med hCG-trigger. 2D-skanninger vil bli utført for alle deltakere. 3D-skanning vil bli utført på en undergruppe av deltakere på samme tidspunkt.

Ved graviditet og fødsel vil det bli samlet inn data fra pasientens journal samt det nyfødte barnets fødselsjournal for registrering av obstetriske og neonatale utfall. Formynderne vil bli bedt om tillatelse til å få tilgang til det kommende barnets journal med det formål å samle informasjon om barnets fødsel og helse i løpet av det første leveåret.

Data vil bli overført til en online eCRF; Rød caps. REDCap-databasen har et komplett revisjonsspor og er basert på anonyme subjektidentifikasjonsnumre brukt i forsøket. Data blir daglig sikkerhetskopiert og lagret på en server plassert i et låst anlegg i Danmark.

Studien er designet som en ikke-mindreverdighetsprøve. En non-inferiority margin på 10 % anses som klinisk relevant. Vi forventer en LBR på 25 % per randomisert studiedeltaker etter utsatt enkeltblastocystoverføring i mNC-FET, som regnes som standardbehandling. Hvis det virkelig ikke er noen forskjell mellom standard- og intervensjonsbehandlingen, må 464 deltakere (n=232 i hver gruppe) være 80 % sikre på at den øvre grensen for et ensidig 95 % konfidensintervall (CI) (eller tilsvarende en 90 % tosidig CI) vil utelukke en forskjell til fordel for standardgruppen på mer enn 10 %.

Som primært utfall vil forskjell i LBR bli evaluert ved hjelp av risikoforskjell med ensidig 95 % KI. Non-inferiority vil bli konkludert dersom CI utelukker en forskjell på mer enn 10 % til fordel for standardbehandlingen i intensjon-å-behandle (ITT) og per protokoll (PP) analyser. Forskjell i LBR per overføring vil bli vurdert som et sekundært utfall ved risikoforskjell med 95 % KI. Frekvensen av positiv hCG, pågående graviditet, spontanabort og avbrutt syklus vil bli vurdert ved risikoforskjeller med 95 % KI i PP, ITT og per-overføring analyser som skissert for LBR. Gjennomsnittlig eggløsningsdag og gjennomsnittlig nivå av hormoner vil bli sammenlignet med T-test. Hormonnivåer som er kjent for å ha en skjev fordeling vil bli log-transformert før analyse. Antall follikkelstrukturer i eggstokkene >10 mm vil bli vurdert med en kjikvadrattest i en PP-analyse. Tid til graviditet og levende fødsel per fødsel vil bli sammenlignet i Kaplan-Meier plott og ved hjelp av log-rank test. Hyppigheten av graviditetsrelaterte komplikasjoner og uønskede neonatale utfall per fødsel vil bli vurdert ved hjelp av Fishers eksakte test. Data om livskvalitet og psykososial status vil bli innhentet i en validert selvrapportert undersøkelse uttrykt av Likert-baserte 5-skala elementer og sammenlignet med ikke-parametriske Mann-Whitney U-tester. Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av R.

Tall og årsaker til frafall og kansellering vil bli tabellert for de to behandlingsgruppene og beskrivende tabeller vil bli satt sammen for sammenligning av egenskaper ved frafall, kansellerte sykluser og fullførere innenfor og mellom gruppene. Vi regner med en frafallsprosent på maksimalt 5 % og en kanselleringsgrad på maksimalt 5 %. I tilfelle en forskjell eller større enn forventet frafall eller kanselleringsrate, vil potensielle skjevheter bli diskutert sammen med eventuelle avvik mellom resultatene av PP, ITT og per-overføring analyser og konklusjoner vil bli trukket deretter.