Sofortiger vs. verzögerter einzelner Blastozystentransfer in mNC-FET

Bei der Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, nicht verblindete, kontrollierte Studie mit dem Ziel zu untersuchen, ob der sofortige mNC-FET dem aufgeschobenen Standard-mNC-FET in Bezug auf die Lebendgeburtenrate und andere geburtshilfliche und neonatale Ergebnisse nicht unterlegen ist.

Mehrere Fruchtbarkeitskliniken in Dänemark werden an der Rekrutierung von Patienten teilnehmen. Alle Kliniken führen standardisierte Behandlungen gemäß dem öffentlichen Gesundheitssystem in Dänemark durch. Die Patientenrekrutierung wird voraussichtlich im Februar 2021 beginnen und bis Dezember 2024 andauern.

Die Studienpopulation besteht aus 464 Patientinnen, die sich nach einem frischen IVF/ICSI-Zyklus, der nicht zu einer lebensfähigen Schwangerschaft führte, oder nach einem Freeze-All-Zyklus einer mNC-FET unterziehen. Geeignete Patienten werden rekrutiert, wenn sie die Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen. Die Patienten werden 1:1 durch einfache Randomisierung in einen der folgenden Studienarme randomisiert:

I. Sofort-mNC-FET Im Sofort-Arm werden die Patientinnen im Menstruationszyklus unmittelbar nach der Oozytenentnahme mit fehlgeschlagenem Transfer frischer Embryonen oder Freeze-All einem mNC-FET unterzogen.

II. Aufgeschobener mNC-FET Im aufgeschobenen Arm wird mNC-FET mindestens einen vollen Menstruationszyklus nach dem frischen Embryotransfer oder Freeze-All-Zyklus durchgeführt, was bedeutet, dass der erste FET nach dem frischen Zyklus nicht vor der zweiten Menstruationsblutung begonnen wird oder später.

Patienten, die nach dem Transfer frischer Embryonen nicht schwanger wurden, oder Patienten, die sich einem Freeze-All-Zyklus unterziehen, werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen, wenn sie mindestens eine vitrifizierte Blastozyste mit einer Embryoqualität von mindestens 3BB gemäß dem Gardner-Score haben.

Patientenbezogene Daten und Blutproben werden zu Studienbeginn, am Tag des Ovulationsauslösers, am Tag des Blastozystentransfers und am Tag des Schwangerschaftstests für alle Teilnehmer gesammelt. Patienten, die im Rigshospitalet eingeschrieben sind, werden in der frühen und mittleren Lutealphase zusätzliche Blutproben entnommen. LH, FSH, Progesteron und Östradiol werden zu allen Zeitpunkten gemessen. Das für diese Folgeanalysen verwendete Blut wird im Rahmen der täglichen Laborroutine sofort vernichtet. Zusätzliche Blutproben werden gesammelt und in einer Biobank im Rigshospitalet aufbewahrt, wenn die Patienten damit einverstanden sind. Patienten werden gebeten, eine separate Einverständniserklärung für die Aufbewahrung von Blutproben in einer Biobank für zukünftige Forschungsprojekte zu unterzeichnen.

Fragebögen zur Lebensqualität werden zu Studienbeginn und in der mittleren Lutealphase erhoben. Wenn die Frau einen Partner hat, wird sie oder sie gebeten, Fragebögen zur Lebensqualität zu denselben Zeitpunkten auszufüllen (erfordert eine separate Einverständniserklärung).

Transvaginale Ultraschalluntersuchungen (TVUS) werden zu Studienbeginn (Zyklustag 2-5) und am Tag des Eisprungs durchgeführt. Ovulationsauslöser durch hCG (6500 IE) wird verabreicht, wenn der dominante Follikel 17-18 mm erreicht. Eine einzelne Blastozystenerwärmung und ein ultraschallgesteuerter Transfer werden 6 Tage nach hCG-Auslösung durchgeführt. Wenn die Patientin schwanger wird, wird in der 7. bis 8. Schwangerschaftswoche ein transvaginaler Scan durchgeführt, um die Lebensfähigkeit und die Scheitel-Steiß-Länge zu beurteilen.

Um die ovarielle Morphologie des ersten Zyklus unmittelbar nach der Oozytenentnahme mit dem verzögerten Standardzyklus zu vergleichen, werden eine Reihe von Parametern, einschließlich Ovarialvolumen und -größe und Erscheinungsbild von follikulären Strukturen > 10 mm, mit 2- und 3D-TVUS zu Studienbeginn und der untersucht Tag des hCG-Triggers. 2D-Scans werden für alle Teilnehmer durchgeführt. 3D-Scans werden an einer Untergruppe von Teilnehmern zu denselben Zeitpunkten durchgeführt.

Im Falle einer Schwangerschaft und Entbindung werden Daten aus den Krankenakten der Patientin sowie den Geburtsakten des Neugeborenen für die Registrierung der geburtshilflichen und neonatologischen Ergebnisse erhoben. Die Sorgeberechtigten werden um Erlaubnis gebeten, auf das Tagebuch des zukünftigen Kindes zuzugreifen, um Informationen über die Geburt und den Gesundheitszustand des Kindes innerhalb des ersten Lebensjahres zu sammeln.

Die Daten werden in ein Online-eCRF übertragen; Rote Mütze. Die REDCap-Datenbank verfügt über einen vollständigen Audit-Trail und basiert auf anonymen Probanden-Identifikationsnummern, die in der Studie verwendet wurden. Die Daten werden täglich gesichert und auf einem Server gespeichert, der sich in einer verschlossenen Einrichtung in Dänemark befindet.

Die Studie ist als Nichtunterlegenheitsstudie konzipiert. Als klinisch relevant wird eine Nichtunterlegenheitsspanne von 10 % angesehen. Wir erwarten eine LBR von 25 % pro randomisiertem Studienteilnehmer nach verschobenem einzelnen Blastozystentransfer bei mNC-FET, das als Standardbehandlung gilt. Wenn es wirklich keinen Unterschied zwischen Standard- und Interventionsbehandlung gibt, müssen sich 464 Teilnehmer (n=232 in jeder Gruppe) zu 80 % sicher sein, dass die Obergrenze eines einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls (KI) (oder äquivalent a 90 % zweiseitiges KI) schließt einen Unterschied zugunsten der Standardgruppe von mehr als 10 % aus.

Als primärer Endpunkt wird der LBR-Unterschied mittels Risikodifferenz mit einseitigem 95 %-KI bewertet. Auf Nichtunterlegenheit wird geschlossen, wenn das KI einen Unterschied von mehr als 10 % zugunsten der Standardbehandlung in Intention-to-treat (ITT)- und Per-Protokoll (PP)-Analysen ausschließt. Die Differenz der LBR pro Transfer wird als sekundäres Ergebnis anhand der Risikodifferenz mit 95 % KI bewertet. Die Rate von positivem hCG, anhaltender Schwangerschaft, Fehlgeburt und abgebrochenen Zyklen wird durch Risikounterschiede mit 95 % KI in PP-, ITT- und Per-Transfer-Analysen wie für LBR beschrieben bewertet. Der mittlere Tag des Eisprungs und die mittleren Hormonspiegel werden mit dem T-Test verglichen. Hormonspiegel, von denen bekannt ist, dass sie eine schiefe Verteilung aufweisen, werden vor der Analyse logarithmisch transformiert. Die Anzahl der ovariellen Follikelstrukturen > 10 mm wird mit einem Chi-Quadrat-Test in einer PP-Analyse bewertet. Die Zeit bis zur Schwangerschaft und die Lebendgeburt pro Entbindung werden in Kaplan-Meier-Plots und unter Verwendung eines Log-Rank-Tests verglichen. Die Raten schwangerschaftsbedingter Komplikationen und unerwünschter neonataler Folgen pro Entbindung werden anhand des exakten Fisher-Tests bewertet. Daten zur Lebensqualität und zum psychosozialen Status werden in einer validierten Umfrage mit Selbstauskunft erhoben, die durch Likert-basierte 5-Skalen-Items ausgedrückt und durch nichtparametrische Mann-Whitney-U-Tests verglichen werden. Statistische Analysen werden mit R durchgeführt.

Zahlen und Gründe für Abbruch und Abbruch werden für die beiden Behandlungsgruppen tabelliert und beschreibende Tabellen werden zum Vergleich der Merkmale von Abbrechern, abgebrochenen Zyklen und Absolvierenden innerhalb und zwischen den Gruppen zusammengestellt. Wir rechnen mit einer Abbrecherquote von höchstens 5 % und einer Abbruchquote von höchstens 5 %. Im Falle einer unterschiedlichen oder höher als erwarteten Abbruch- oder Abbruchrate werden mögliche Verzerrungen zusammen mit etwaigen Diskrepanzen zwischen den Ergebnissen der PP-, ITT- und Per-Transfer-Analysen diskutiert und entsprechende Schlussfolgerungen gezogen.