Effekt och säkerhet av Luspatercept: En studie av Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche (FISiM-Luspa)

Myelodysplastiska syndrom (MDS) är en grupp maligniteter som kännetecknas av minskad differentiering och ökad apoptos av hematopoetiska progenitorceller, vilket leder till ineffektiv hematopoies. Incidensen av MDS varierar från 1,5 till 4 fall per 100 000 individer per år. Prognos bestäms av ett antal faktorer, inklusive ålder, cytogenetiska abnormiteter och cytopeni enligt Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), men också av förekomsten av molekylära aberrationer (t.ex. genmutationer) och röda blodkroppar (RBC) transfusionsberoende.

Behandling av MDS varierar beroende på prognos. Patienter med låg IPSS-R-risk har låg sannolikhet för progression till akut myeloid leukemi (AML) och behandlingen syftar till att kontrollera cytopeni och förbättra livskvaliteten (QOL), medan patienter med högrisksjukdom har en kortare förväntad livslängd och behandling syftar till att modifiera det naturliga förloppet av sjukdomen.

Anemi är det vanligaste sjukdomsdraget, som förekommer hos 80-85% av lågriskpatienterna, av vilka 40% så småningom blir RBC-transfusionsberoende (TD).

Förutom lenalidomid, som är exklusivt godkänt för patienter med deletion av kromosom 5q, utgör erytropoesstimulerande medel (ESA) det första alternativet för patienter med lågrisksjukdom. Patienter som inte svarar på ESA har mycket begränsade alternativ och kräver i slutändan långvariga RBC-transfusioner. Kroniska transfusioner leder till sekundär järnöverbelastning och har en skadlig effekt på patientens QOL.

Den 26 april 2019 ansökte Celgene Europe BV om ett godkännande för försäljning via European Medicines Agency (EMA) centraliserade förfarande för luspatercept (varunamn Reblozyl). Luspatercept är ett rekombinant fusionsprotein som selektivt binder till ligander som tillhör superfamiljen transformerande tillväxtfaktor-beta (TGF-beta). Luspatercept binder till GDF11, GDF8, aktivin B och andra ligander. Denna bindning leder till hämning av Smad2/3-signalering, som är onormalt hög i sjukdomsmodeller av ineffektiv erytropoes som MDS, vilket resulterar i erytroidmognad och differentiering.

Granskningen av nytta-riskförhållandet genomfördes av kommittén för läkemedel för humant bruk (CHMP), och det positiva yttrandet avgavs den 30 april 2020. Indikationen som godkänts i EU är följande: "Reblozyl är indicerat för behandling av vuxna patienter med TD-anemi på grund av MDS med mycket låg, låg och medelrisk med ringsideroblaster, som hade ett otillfredsställande svar på eller inte är berättigade för erytropoietinbaserad terapi.

Det kliniska utvecklingsprogrammet för luspatercept vid MDS består av 3 kliniska prövningar, inklusive fas 3, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie ACE-536-MDS-001 (MEDALIST) och 2 stödjande fas 2, öppen, enkel -armprov (A536-03 och A536-05).

I MEDALIST-studien randomiserades vuxna patienter med mycket låg, låg eller medelhög IPSS-R-risk MDS med ringsideroblaster som krävde RBC-transfusioner 2:1 till luspatercept (1mg/kg) eller placebo genom SC-vägen var tredje vecka.16 I båda behandlingsgrupperna kan bästa stödjande vård användas när det är kliniskt indicerat, inklusive RBC-transfusioner eller järnkelatbehandling, men exklusive ESA eller andra MDS-riktade medel. Studiens primära effektmått var andelen försökspersoner som var RBC-transfusionsoberoende (RBC-TI) under en 56-dagarsperiod från vecka 1 till vecka 24.

I MEDALIST-studien randomiserades 229 patienter med mycket låg, låg eller medelhög IPSS-R-risk MDS med ringsideroblaster: 153 till luspatercept och 76 till placebo (ITT-population). Fyrtio-nio (21,4%) patienter avbröt studien, utan skillnader mellan armarna. Patienternas baslinjeegenskaper och tidigare läkemedelsanvändning var väl avvägda över behandlingsarmarna. Andelen svarspersoner (RBC-TI under 56 dagar till och med vecka 24) var 37,91 % jämfört med 13,16 % (P < 0,0001) för patienter som fick luspatercept respektive placebo (tabell 1). När bedömningsperioden förlängdes till 84 dagar var andelen svarande 33,33 % mot 11,84 % till och med vecka 48 och 28,10 % mot 7,89 % till och med vecka 24.

Säkerhetsdatabasen omfattade 571 försökspersoner som fick luspatercept. Den genomsnittliga behandlingstiden för luspatercept var 49 veckor (median 45,6). Treatment emergent adverse events (TEAEs) dokumenterades hos 95,3 % av patienterna i den poolade luspaterceptgruppen, jämfört med 91,2 % av patienterna i placebogruppen. Incidensen av allvarliga TEAE (23,8 % mot 15,0 %), grad ≥3 TEAE (34,9 % mot 25,9 %) och TEAE som ledde till permanent utsättning av läkemedel (8,8 % mot 3,6 %) var högre i den poolade luspaterceptgruppen. I MDS-kohorten var de vanligaste TEAE som ledde till utsättning progression till högrisk MDS, transformation till AML, allmän fysisk försämring och sepsis. Dödlig TEAE observerades hos 1,8 % jämfört med 2,6 % av patienterna som fick luspatercept jämfört med placebo. De vanligast rapporterade TEAE (≥15%) i MDS-gruppen var trötthet, diarré, illamående, hosta, yrsel, högt blodtryck, perifert ödem, huvudvärk, viral övre luftvägsinfektion och ryggsmärta.

Sammantaget reducerade luspatercept signifikant transfusionsbehovet för röda blodkroppar (RBC) hos patienter med MDS med ringsideroblaster och hade en allmänt hanterbar tolerabilitetsprofil i kliniska prövningar. Luspatercept är således ett framväxande behandlingsalternativ hos vuxna med transfusionsberoende anemi på grund av MDS.

Trots att luspatercept har godkänts baserat på data om säkerhet och effekt från en stor randomiserad klinisk prövning, vet författarna att särskilt för mänskliga sjukdomar som uppstår hos äldre människor, återspeglar egenskaper hos försökspersoner som ingår i de randomiserade prövningarna ofta inte de hos befolkningen där en terapi är avsedd att användas. Överensstämmelse med behandling och säkerhet i kliniska prövningar kan också skilja sig från verkliga miljöer. Följaktligen, för att driva den kliniska beslutsprocessen, bör data från randomiserade kliniska prövningar integreras med bevis som genereras i en verklig miljö.

Hittills finns ingen information tillgänglig om effekt och säkerhet av luspatercept vid behandling av MDS i verkliga befolkningar. FiSIM (Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche) främjar en multicenter, retrospektiv observationsstudie för att samla in information om effekten och säkerheten av luspatercept i en riktig italiensk befolkning av vuxna patienter med transfusionsberoende anemi på grund av MDS med mycket låg och medelhög risk med ring. sideroblaster, som hade ett otillfredsställande svar på eller inte är berättigade till erytropoietinbaserad behandling.